Endokrine, metaboliske, inflammatoriske biomarkører til identifikation af højgradig dysplasi/invasivt karcinom hos patienter med IPMN i bugspytkirtlen (EMI-IPMN)

Op til 40 % af patienterne (pts), der gennemgår abdominal billeddannelse, rummer uanede pancreascyster, hvoraf størstedelen intraduktale papillære mucinøse neoplasmer (IPMN). IPMN'er er velkendte forløbere for pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) uden et etableret tidsmæssigt vindue for progression. Nuværende retningslinjer identificerer højrisikostigmata (HRS)/absolute kriterier (AC) og bekymrende træk (WF)/relative kriterier (RC) som indikationer for kirurgisk resektion af IPMN. Tidligere retningslinjekriterier viste sig at være forbundet med høj sensitivitet, men lav specificitet for malignitet, hvilket resulterede i en overbehandling af benigne IPMN'er, et klinisk relevant problem i betragtning af den høje morbiditet/mortalitet ved pancreatektomi. I øjeblikket er der ingen tilgængelige hæmatiske biomarkører i perifert blod, det være sig DNA, RNA eller protein-baserede, som kan identificere højgradig dysplasi (HGD)/invasivt karcinom (IC). DNA-baseret molekylær testning af bugspytkirtelcystevæske opnået under endoskopisk ultralyd (EUS)/kirurgi er blevet udviklet og bruges til at identificere fremskreden neoplasi, med god sensitivitet/specificitet, og derfor hypotetisk set kunne en IPMN HGD/IC-baseret biomarkør være mere let opdages i cystevæske eller i portalblod. Denne strategi har dog en række begrænsninger: i) den er meget invasiv og kostbar ii) dårlig mængde og kvalitet af cystevæske kan føre til ukorrekt påvisning (falske negativer ved molekylær testning); og iii) mangel på forudsigende potentiale for progression over tid. Nye diagnostiske værktøjer baseret på prøver af portalblod opnået under EUS eller potentielt perifere prøver (af nye biomarkører) kan overvinde disse begrænsninger.

PDAC er blevet forbundet med ændrede inflammatoriske og endokrine/metaboliske profiler, men begrænsede data er tilgængelige om IPMN og andre prækursorer. Inflammation og ondartet progression er blevet kardinal i kræftforskning. Tumorassocierede neutrofiler og cytokiner, inklusive TNFalpha og IL-1ß, er også blevet forbundet med malign progression i IPMN. Omkring 40-70 % af patienter med PDAC oplever diabetes eller ændringer i glukosehomeostase. Diabetes-induceret hyperglykæmi, hyperinsulinemi, ændret insulinlignende vækstfaktorproduktion, kronisk inflammation og metabolisk syndrom er blevet forbundet med cancer. I en stor kohorte af resekerede IPMN'er var præoperativ diabetes signifikant forbundet med HGD/IC, og risikoen for IC var højest hos patienter med nyligt opstået diabetes.

Fedme er også en velkendt risikofaktor for PDAC; proinflammatoriske cytokiner, kendt som adipokiner, frigives hovedsageligt fra visceralt fedtvæv, der stimulerer afvigende angiogenese. En sammenhæng mellem visceral fedme og bugspytkirtelfedtinfiltration med dårlig overlevelse blev fundet hos PDAC-patienter. I forbindelse med IPMN, i en meget lille kohorte af resekerede patienter, var signifikant højere BMI forbundet med en øget rate af maligne IPMN.

EUS, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er nyttige i den nuværende kliniske praksis til at studere og overvåge bugspytkirtelsygdomme. De er alle billeddannelsesteknikker, der gør det muligt at karakterisere bugspytkirtelændringer og samtidig detektere endokrino-metaboliske ændringer (dvs. visceral fedme, leversteatose, bugspytkirtelfedtinfiltration), der kan være forbundet med bugspytkirtelsygdomme.

Aktuel litteratur diskuterer stadig overlegenheden af ​​radiologisk billeddannelse (specifikt MR) eller endoskopisk ultralyd til at identificere bekymrende træk/højrisikostigmata og ved korrekt skelnen mellem benigne/maligne IPMN'er. Foreløbig analyse udført i forbindelse med denne undersøgelse, specifikt i retrospektiv kohorte A, rettet mod at validere internationale og europæiske retningslinjer, understøtter en vigtig rolle for EUS i at identificere risikoen for malignitet i IPMN'er. Faktisk blev 31/116 patienter (26,7%) med WF ved MR "upstage" af EUS, og størstedelen af ​​disse (77,4%) havde malignitet ved den endelige patologi. Endvidere bekræftede EUS MRI-fund i 87,5 % af tilfældene, herunder 72,4 % af radiologisk WF.

Sammenhængen mellem fedme, diabetes, inflammation, ændringer af specifikke endokrine/metaboliske veje og udvikling af bugspytkirtelkræft fra dets prækursorer (IPMN) er mere kompleks og kræver yderligere undersøgelser.

Drivhypoteserne i denne undersøgelse er, at i) en mere præcis patientudvælgelse kunne begrænse problemet med overbehandling, ii) at benign/indolent IPMN har en endokrin/metabolisk/inflammatorisk (EMI) profil, der kan skelnes fra dem med HGD/IC, og derfor denne forskning har følgende tre specifikke mål.

Mål 1: At retrospektivt evaluere og validere de opdaterede versioner af internationale og europæiske retningslinjer for håndtering af IPMN (kohorte A) Mål 2: At identificere præoperative biologiske og/eller billeddannende biomarkører for at skelne mellem lav- og høj- risiko IPMN for cancerprogression i et prospektivt studie af kirurgisk resekerede patienter (Kohorte B) Mål 2.1: At sammenligne MR og EUS i den præoperative evaluering af IPMN'er og med hensyn til patologiske fund. Det primære endepunkt vil især være identifikation af hovedinvolvering af pancreaskanalen. Sekundære endepunkter vil være evaluering af graden af ​​involvering af hovedkanalen (udvidelse af IPMN-involvering, MPD-diameter på forudbestemte punkter, maksimal diameter af MPD), tilstedeværelsen af ​​fortykkede kanalvægge, muralknuder og karakteristikaene af det omgivende parenkym (fedtinfiltration/ forsvindende bugspytkirtel).

Mål 3: At prospektivt validere biologisk og/eller billeddannende biomarkør(er) tidligere identificeret (mål 2) på patienter med IPMN, der gennemgår kirurgisk resektion (kohorte C)