Biomarcadores endocrinos, metabólicos e inflamatorios para identificar displasia de alto grado / carcinoma invasivo en pacientes con IPMN del páncreas (EMI-IPMN)

Hasta el 40% de los pacientes sometidos a imágenes abdominales albergan quistes pancreáticos insospechados, la mayoría de los cuales son neoplasias mucinosas papilares intraductales (IPMN). Las IPMN son precursores bien conocidos del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sin una ventana temporal de progresión establecida. Las directrices actuales identifican estigmas de alto riesgo (HRS)/criterios absolutos (AC) y características preocupantes (WF)/criterios relativos (RC) como indicaciones para la resección quirúrgica de IPMN. Se encontró que los criterios de las guías anteriores estaban asociados con una alta sensibilidad pero una baja especificidad para la malignidad, lo que resultaba en un tratamiento excesivo de las IPMN benignas, un tema clínicamente relevante considerando la alta morbilidad/mortalidad de la pancreatectomía. Actualmente, no existen biomarcadores hemáticos disponibles en sangre periférica, ya sean de ADN, ARN o basados ​​en proteínas, que puedan identificar la displasia de alto grado (DAG)/carcinoma invasivo (CI). Se han desarrollado pruebas moleculares basadas en ADN del líquido del quiste pancreático obtenido durante una ecografía endoscópica (USE)/cirugía y se utilizan para identificar neoplasias avanzadas, con buena sensibilidad/especificidad y, por lo tanto, hipotéticamente, un biomarcador basado en IPMN HGD/IC podría ser más Se detecta fácilmente en el líquido del quiste o en la sangre portal. Sin embargo, esta estrategia tiene una serie de limitaciones: i) es altamente invasiva y costosa; ii) la mala cantidad y calidad del líquido del quiste puede conducir a una detección incorrecta (falsos negativos en las pruebas moleculares); y iii) falta de potencial predictivo de progresión en el tiempo. Nuevas herramientas de diagnóstico basadas en muestras de sangre portal obtenidas durante la USE o muestras potencialmente periféricas (de nuevos biomarcadores) pueden superar estas limitaciones.

PDAC se ha asociado con perfiles inflamatorios y endocrinos/metabólicos alterados, pero se dispone de datos limitados sobre IPMN y otros precursores. La inflamación y la progresión maligna se han vuelto fundamentales en la investigación del cáncer. Los neutrófilos y las citocinas asociados a tumores, incluidos TNFalfa e IL-1ß, se han asociado con progresión maligna también en la NMPI. Alrededor del 40-70% de los pacientes con PDAC experimentan diabetes o alteraciones de la homeostasis de la glucosa. La hiperglucemia inducida por la diabetes, la hiperinsulinemia, la producción alterada de factores de crecimiento similares a la insulina, la inflamación crónica y el síndrome metabólico se han asociado con el cáncer. En una gran cohorte de IPMN resecadas, la diabetes preoperatoria se asoció significativamente con DAG/CI, y el riesgo de CI fue mayor en pacientes con diabetes de aparición reciente.

La obesidad también es un factor de riesgo bien conocido para PDAC; Las citocinas proinflamatorias, conocidas como adipocinas, se liberan principalmente del tejido adiposo visceral, estimulando una angiogénesis aberrante. En pacientes con PDAC se encontró una asociación entre la obesidad visceral y la infiltración grasa pancreática con una mala supervivencia. En el contexto de la NMPI, en una cohorte muy pequeña de pacientes resecados, un IMC significativamente mayor se asoció con una mayor tasa de NMPI maligna.

La USE, la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI) se utilizan en la práctica clínica actual para estudiar y controlar las enfermedades pancreáticas. Todas ellas son técnicas de imagen que permiten caracterizar las alteraciones pancreáticas y simultáneamente detectar alteraciones endocrino-metabólicas (obesidad visceral, esteatosis hepática, infiltración grasa pancreática) que pueden estar asociadas a enfermedades pancreáticas.

La literatura actual todavía está debatiendo la superioridad de las imágenes radiológicas (específicamente la resonancia magnética) o la ecografía endoscópica para identificar características preocupantes/estigmas de alto riesgo y para distinguir correctamente las NMPI benignas/malignas. El análisis preliminar realizado en el contexto de este estudio, específicamente en la Cohorte A retrospectiva, destinado a validar las directrices internacionales y europeas, respalda un papel importante de la USE en la identificación del riesgo de malignidad en las NMPI. De hecho, 31/116 pacientes (26,7%) con WF en la resonancia magnética fueron "eclipsados" por la USE y la mayoría de ellos (77,4%) tenían malignidad en la patología final. Además, la USE confirmó los hallazgos de la RM en el 87,5% de los casos, incluido el 72,4% de la WF radiológica.

La asociación entre obesidad, diabetes, inflamación, alteraciones de vías endocrinas/metabólicas específicas y desarrollo de cáncer de páncreas a partir de sus precursores (IPMN) es más compleja y necesita más investigaciones.

Las hipótesis que impulsan este estudio son que i) una selección más precisa de los pacientes podría limitar el problema del sobretratamiento, ii) que las IPMN benignas/indolentes tienen un perfil endocrino/metabólico/inflamatorio (EMI) distinguible de aquellas con HGD/IC y, por lo tanto, Esta investigación tiene los siguientes tres objetivos específicos.

Objetivo 1: evaluar retrospectivamente y validar las versiones actualizadas de las directrices internacionales y europeas para el tratamiento de IPMN (cohorte A). Objetivo 2: identificar biomarcadores biológicos y/o de imagen preoperatorios para distinguir entre bajo y alto. riesgo de IPMN para la progresión del cáncer en un estudio prospectivo de pacientes resecados quirúrgicamente (Cohorte B) Objetivo 2.1: comparar la resonancia magnética y la USE en la evaluación preoperatoria de IPMN y con respecto a hallazgos patológicos. En particular, el criterio de valoración principal será la identificación de la afectación del conducto pancreático principal. Los criterios de valoración secundarios serán la evaluación del grado de afectación del conducto principal (extensión de la afectación de IPMN, diámetro del MPD en puntos predeterminados, diámetro máximo del MPD), la presencia de paredes ductales engrosadas, nódulos murales y las características del parénquima circundante (infiltración grasa/ páncreas en desaparición).

Objetivo 3: validar prospectivamente biomarcadores biológicos y / o de imágenes previamente identificados (Objetivo 2) en pacientes con IPMN sometidos a resección quirúrgica (Cohorte C)