Endokrinní, metabolické, zánětlivé biomarkery k identifikaci dysplazie/invazivního karcinomu vysokého stupně u pacientů s IPMN pankreatu (EMI-IPMN)

Až 40 % pacientů (pts) podstupujících abdominální zobrazení má netušené pankreatické cysty, z nichž většinu tvoří intraduktální papilární mucinózní novotvary (IPMN). IPMN jsou dobře známé prekurzory pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC) bez stanoveného časového okna progrese. Současná doporučení identifikují vysoce riziková stigmata (HRS)/absolutní kritéria (AC) a znepokojivé rysy (WF)/relativní kritéria (RC) jako indikace k chirurgické resekci IPMN. Bylo zjištěno, že předchozí orientační kritéria jsou spojena s vysokou senzitivitou, ale nízkou specificitou pro malignitu, což vede k nadměrné léčbě benigních IPMN, což je klinicky relevantní problém s ohledem na vysokou morbiditu/mortalitu pankreatektomie. V současné době nejsou v periferní krvi dostupné žádné hematické biomarkery, ať už na bázi DNA, RNA nebo proteinů, které by dokázaly identifikovat dysplazii vysokého stupně (HGD)/invazivní karcinom (IC). Molekulární testování tekutiny pankreatické cysty získané během endoskopického ultrazvuku (EUS)/chirurgického zákroku na bázi DNA bylo vyvinuto a používá se k identifikaci pokročilé neoplazie s dobrou senzitivitou/specifitou, a proto by hypoteticky mohl být biomarker založený na IPMN HGD/IC více snadno detekovatelné v tekutině cysty nebo v portální krvi. Tato strategie má však řadu omezení: i) je vysoce invazivní a nákladná ii) nízké množství a kvalita tekutiny cysty může vést k nesprávné detekci (falešně negativní v molekulárním testování); a iii) nedostatek prediktivního potenciálu progrese v čase. Nové diagnostické nástroje založené na vzorcích portální krve získané během EUS nebo potenciálně periferních vzorcích (nových biomarkerů) mohou tato omezení překonat.

PDAC je spojován se změněnými zánětlivými a endokrinními/metabolickými profily, ale o IPMN a dalších prekurzorech jsou k dispozici omezené údaje. Zánět a maligní progrese se staly zásadními ve výzkumu rakoviny. Neutrofily a cytokiny spojené s nádorem, včetně TNFalfa a IL-1ß, byly spojeny s maligní progresí také u IPMN. Asi 40–70 % pacientů s PDAC má diabetes nebo změny homeostázy glukózy. Diabetesem indukovaná hyperglykémie, hyperinzulinémie, změněná produkce růstových faktorů podobných inzulínu, chronický zánět a metabolický syndrom jsou spojovány s rakovinou. Ve velké kohortě resekovaných IPMN byl předoperační diabetes významně spojen s HGD/IC a riziko IC bylo nejvyšší u pacientů s nedávno vzniklým diabetem.

Obezita je také dobře známým rizikovým faktorem pro PDAC; prozánětlivé cytokiny, známé jako adipokiny, se uvolňují hlavně z viscerální tukové tkáně stimulující aberantní angiogenezi. U pacientů s PDAC byla nalezena souvislost mezi viscerální obezitou a tukovou infiltrací pankreatu se špatným přežitím. V podmínkách IPMN u velmi malé kohorty resekovaných pacientů bylo významně vyšší BMI spojeno se zvýšeným výskytem maligních IPMN.

EUS, počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI) se v současné klinické praxi používají ke studiu a sledování onemocnění slinivky břišní. Jsou to všechny zobrazovací techniky, které umožňují charakterizovat pankreatické změny a současně detekovat endokrino-metabolické změny (tj. viscerální obezitu, jaterní steatózu, tukovou infiltraci pankreatu), které mohou být spojeny s onemocněními pankreatu.

V současné literatuře se stále diskutuje o nadřazenosti radiologického zobrazování (konkrétně MRI) nebo endoskopického ultrazvuku při identifikaci znepokojujících rysů/vysoko rizikových stigmat a při správném rozlišení benigních/maligních IPMN. Předběžná analýza provedená v kontextu této studie, konkrétně v retrospektivní kohortě A, zaměřená na validaci mezinárodních a evropských doporučení, podporuje důležitou roli EUS při identifikaci rizika malignity u IPMN. Ve skutečnosti bylo 31/116 pacientů (26,7 %) s WF na MRI „upstaged“ EUS a většina z nich (77,4 %) měla malignitu v konečné patologii. EUS navíc potvrdila MRI nálezy v 87,5 % případů, včetně 72,4 % radiologických WF.

Souvislost mezi obezitou, diabetem, zánětem, změnami specifických endokrinních/metabolických drah a rozvojem rakoviny pankreatu z jejích prekurzorů (IPMN) je složitější a vyžaduje další zkoumání.

Hlavní hypotézy této studie jsou, že i) přesnější výběr pacientů by mohl omezit problém nadměrné léčby, ii) že benigní/indolentní IPMN má odlišitelný endokrinní/metabolický/zánětlivý (EMI) profil od pacientů s HGD/IC, a proto tento výzkum má následující tři konkrétní cíle.

Cíl 1: Retrospektivně vyhodnotit a ověřit aktualizované verze mezinárodních a evropských směrnic pro management IPMN (Kohorta A) Cíl 2: Identifikovat předoperační biologické a/nebo zobrazovací biomarkery k rozlišení nízkých a vysokých riziko IPMN pro progresi rakoviny v prospektivní studii chirurgicky resekovaných pacientů (Kohorta B) Cíl 2.1: Porovnat MRI a EUS v předoperačním hodnocení IPMN a s ohledem na patologické nálezy. Primárním cílem bude zejména identifikace postižení hlavního pankreatického vývodu. Sekundárními cílovými body bude hodnocení stupně postižení hlavního vývodu (rozšíření postižení IPMN, průměr MPD v předem určených bodech, maximální průměr MPD), přítomnost ztluštěných stěn vývodu, nástěnných uzlů a charakteristika okolního parenchymu (tuková infiltrace/ mizející slinivka břišní).

Cíl 3: Prospektivně ověřit biologické a/nebo zobrazovací biomarkery dříve identifikované (Cíl 2) u pacientů s IPMN podstupujících chirurgickou resekci (Kohorta C)