鎮痛侵害受容指数から得られる心拍数変動による術後せん妄の予測 (DANI)

コリン作動性不全は人間の老化に伴う機能であり、せん妄や最も一般的な認知症であるアルツハイマー病などの神経認知障害に関連しています。 せん妄の発症に関与する正確なメカニズムはまだ十分に理解されていませんが、異常なストレス反応と神経伝達物質、特にアセチルコリンの不均衡、ならびに副交感神経系の低下、（神経）炎症レベルの増加、および加齢に伴う変化が考えられます。人間の脳の回復力の低下は、せん妄の病態生理学において重要な要素と考えられています。 したがって、手術を受ける高齢患者は、術後せん妄（POD）および術後認知機能障害（POCD）を発症するリスクが高くなります。 高齢、神経認知障害、虚弱、併存疾患、神経疾患または精神疾患など、POD 発症のいくつかの危険因子が現在議論されています。 入手可能な科学的証拠は、主に動物研究からのものですが、少数の人体研究からも得られており、中枢神経系における神経炎症の誘発は外科的外傷によって引き起こされることが強調されています。 迷走神経は、心血管系や免疫系を含むほとんどの生理学的機能を調整します。 末梢サイトカインは求心性迷走神経を刺激し、視床下部-下垂体-副腎軸の相互反応と抗炎症性迷走神経活動を刺激します（サイトカイン産生を阻害する脾臓のマクロファージ上のα7nACHRを介して）。 迷走神経の電気刺激により、感染症や炎症性疾患における炎症や臓器損傷を制御できるため、このメカニズムは臨床的に重要な意味を持ちます。 迷走神経刺激は、脾臓でのサイトカイン産生を阻害することにより臓器損傷や全身性炎症を防ぎます。

最近の生理学的および解剖学的研究は、炎症が迷走神経と内臓神経の間の神経免疫性多重シナプス相互作用によって調節され、脾臓を調節していることを示唆している。 一般に、ほとんどの研究は迷走神経と腹腔神経節の関連性を支持していますが、他の研究では実験技術の限界によりこの関連性が確認されていません。 副交感神経迷走神経の役割とは対照的に、脾臓交感神経による脾臓の神経支配は、げっ歯類、猫、人間を含むさまざまな種における多数の神経解剖学的研究によって十分に証明されています。 電気迷走神経刺激が慢性炎症性疾患の治療に有望なアプローチであることを示すいくつかの臨床研究が進行中です。 迷走神経刺激により、C反応性タンパク質や糞便カルプロテクチンなどの血液炎症マーカーが減少し、クローン病患者7人中5人の気分が改善し、関節リウマチの臨床症状が改善され、TNF-αなどの炎症性サイトカインの血清レベルが大幅に低下しました。そしてIL-6。 せん妄患者は、ECG 記録と頭上傾斜テストによって評価されるように、異常な自律神経系反応を示します。 彼らのデータは、せん妄患者（ICU および術後）における副交感神経機能不全を示しています。 例えば、サトモトら。計画的な開胸手術を受ける65歳以上の患者において、術前の心拍変動とPODの発症との間に相関関係があり、副交感神経活動と考えられるECGの高周波成分がせん妄患者では低下していることを発見した。 したがって、POD の発症は、術前の自律神経、特に副交感神経の機能低下と関連している可能性があります。

鎮痛痛覚指数 鎮痛痛覚指数 (ANI™、Mdoloris Medical Systems、ロース、フランス) は、全身麻酔中の術中疼痛を評価するために設計された比較的新しい技術です。 このシステムは、ECG に基づいて副交感神経の緊張を測定し、手術中に交感神経と副交感神経のバランスを評価します。 手術によるストレスは交感神経と副交感神経のバランスに影響を及ぼし、これは心拍数変動 (HRV) の変化によって検出できるためです。 外科的ストレスが HRV に及ぼす影響と自律神経系の交感神経活動への移行は、いくつかの研究で示されています。

せん妄の（神経）炎症仮説は、POD患者におけるサイトカインおよび神経軸索損傷マーカーのレベルの増加を示すバイオマーカー研究によって裏付けられています。 しかし、副交感神経と交感神経の不均衡を引き起こし、神経炎症を引き起こすコリン作動性機能不全を引き起こす、外科的ストレスと炎症との間の相互作用は、まだ詳しく解明されていない。 私たちの知る限り、これは、ANI™モニタリングによる自律神経系と、神経損傷、神経炎症およびストレス反応に関与する複数の血清マーカーとの相関関係を示す最初の研究となります。

次のパイロット研究の目的は、中等度から高リスクの整形外科または外傷を受けた患者の麻酔前、麻酔中、麻酔後の ANI™ モニタリングを使用して、交感神経と副交感神経のバランスを示す心拍数変動 (HRV) と POD との関係を評価することです。手術。

主な目的:

1. 待機的整形外科手術患者における ANI™ モニタリング (術前、術中、術後) による交感神経 - 副交感神経のバランスと、POD および POCD の発生率および重症度との関係を特徴付ける。
2. POD の有無にかかわらず、待機整形外科手術を受けた患者の術後 90 日後の認知力と認知機能低下を評価する、かつ
3. POD/POCDの有無にかかわらず、待機的整形外科手術患者における凝固因子濃度および止血パラメーターとともに、他の潜在的なバイオマーカーの中でも、インターロイキンやS-100B、NSE、NfLなどの（神経）炎症マーカーおよび神経変性マーカーの血清濃度を評価する。
4. 血清由来マーカーを POD/POCD および ANI(TM) モニタリングの発生率および重症度と相関させ、ANI(TM) モニタリングが周術期の炎症を示し、POD/POCD を予測できるかどうかを判断します。 5.) 術前に評価された性格特性、虚弱性、 POD/POCDの有無に関わらず待機整形外科患者のうつ病、不安症を調査し、POD/POCDに関する予測値を判定する。

6.) HRV と神経炎症における性差の相関関係は、すべての研究段階で評価され、サブグループ分析が実行されます。 結果は SAGER ガイドラインに従って公開されます。

患者：

現在のパイロット研究には150人（50～75歳の参加者75人、75歳以上の患者75人）が登録される。 患者は、以下の検査を含む一連の検査を使用して、神経心理学者による詳細な神経認知評価を受けます。 CERAD (アルツハイマー病レジストリ確立コンソーシアム)。 MoCA (モントリオール認知評価); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (混乱評価法のさまざまな形式); DOS (せん妄観察スケール); BPI (行動的疼痛スケール); CPOT (重症疼痛観察ツール); GDS (老人性うつ病スケール); BFI-10 (ビッグファイブインベントリー-10); DRSR-98 (せん妄評価スケール -改訂-98); NRS (数値評価尺度); EQ-5D-5L (健康アンケート)。

人口統計と病歴:

適格な患者は、外来診療所および病棟への入院時（予定された手術の 1 日前）に患者をスクリーニングすることによって特定されます。 インフォームドコンセントを得た後、各研究参加者は基本的な人口統計データ（年齢、性別、教育、BMI、性別、民族性、米国麻酔学会の身体状態）についてインタビューされます。 喫煙、併存疾患、長期投薬、手術の種類などの社会歴を記録します。

認知:

ベースラインでは、すべての患者は MoCA テストを使用した簡単な認知評価を受けます。 （麻酔科が実施）および詳細な術前認知評価 CERAD（インスブルックの神経科大学クリニック）。 ベースラインで認知障害のある患者を特定した場合、患者はこの発見について知らされるかどうかの選択肢を得ることができます。 MoCA スコアが 18 未満の場合、患者は研究から除外されます。

アンケートと評価尺度:

すべての個人のベースライン評価には、次のアンケートと評価尺度が含まれます。

日常生活活動は以下を使用して評価されます。

o バーセル指数

痛みは以下を使用して評価されます。

• 数値評価スケール (NRS)
• 行動的疼痛インベントリ (BPI)
• Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) の性格特性は以下を使用して評価されます。
• ビッグ 5 インベントリ (BFI-10;) フレイルは次によって評価されます。
• 臨床虚弱スケール (CFS)

興奮/鎮静は以下を使用して分類されます。

• リッチモンド興奮鎮静スケール (RASS) せん妄は次のスケールを使用して評価されます。
• 混乱評価法（CAM/CAM-ICU）
• 3Dカム
• DOS うつ病、不安、ストレスは以下によって評価されます。
• うつ病、不安、ストレスの尺度 (DASS)
• 老人性うつ病スケール 生活の質は以下を使用して評価されます。
• EQ-5D-5L すべてのアンケートと評価スケールは、研究全体を通じて訓練を受けたスタッフによって管理されます。

ANI™ モニタリング:

ベースライン ANI™ モニタリングは手術の前日に実施され、すべての研究参加者に対して少なくとも 5 分間記録されます。

診断精密検査と血液サンプル:

定期的な診断精密検査のための血液サンプルに加えて、C 反応性タンパク質 (CRP)、インターロイキン (IL)、ケモカイン、プロカルシトニン (PCT) などの炎症マーカー、神経発生/神経炎症のバイオマーカー、および血液脳関門破壊のマーカー (ニューロン特異的エノラーゼ (NSE)、S100B) が測定されます。

手術中管理:

患者は国際ガイドラインに従ってモニタリングされ、麻酔は担当の麻酔科医が担当する。 定期的な術中および術後の麻酔固有のデータは、電子麻酔記録から抽出されます。 麻酔深度の術中のモニタリングは、Bispectral Index (Bispectral Index™、Medtronic、ミネアポリス、アメリカ合衆国) および盲検 ANI™ モニタリングを使用して実行されます。 データは電子麻酔記録に記録され、そこから抽出されます。 術中データには、麻酔と手術の時間、術中の輸液管理、失血、術中投薬、カテコールアミンと昇圧剤の投与量、血行力学的パラメータ、および動脈血ガス分析が含まれます。

術後のスクリーニング:

手術後、患者は 1 日 2 回（午前 5 時から午前 10 時の間と夕方 5 時から午後 10 時の間）、POD の検査を受けるほか、患者が精神状態に変化を示した場合には常に検査を受けます。 患者の覚醒度と活動性は、RASS スケールによって特徴付けられます。

挿管された POD の患者は、RASS および CAM-ICU によって評価されます。 他のすべての患者の POD は 3D-CAM/CAM および DOS によって評価されます。 さらに、患者のカルテは、POD および CHART-DEL に起因すると考えられる症状がないか検査されます。 POD の期間と干渉する薬剤があれば記録されます。 POD の重症度は 3DCAM と CAM-S を使用して評価されます。 POD のサブタイプは、患者の RASS スコアに従って評価されます（-4 または -5 の RASS スコアはせん妄スクリーニングでは考慮されません。過活動性 POD はせん妄スクリーニング陽性に相当し、RASS スコア > 0、低活動性せん妄が考慮されます） RASS スコアが <1 の場合）。 RASS が -3 以上で、CAM-ICU の結果が陽性の場合、患者はせん妄であるとみなされます。 混乱評価法 (CAM) または CAM-ICU スコアが 4 項目のうち 1 または 2 項目で陽性の場合、亜症候性 POD が割り当てられます。 術後の痛みは、せん妄のスクリーニングと同時に数値評価スケール (NRS) を使用して評価され、薬は記録されます。

フォローアップ：

手術から90日後、患者は経過観察のために招待されます。 すべての患者は、MoCA、EQ-5D-5L アンケート、DASS、GDS、CSF、Barthel Index、および疼痛評価を使用して評価されます。 すべての被験者は、インスブルックの神経科で構造化された神経認知評価を受けます。

手術から 1 年後、患者はバーセル指数と EQ-5D-5L を取得するために電話で連絡されます。

統計分析:

SPSSは統計分析に使用されます。 このパイロット研究は探索的な性質があり、ANI™ モニタリングの効果が未知であるため、サンプル サイズの計算は行われませんでした。 75 人の患者が登録された後に中間解析が実行され、その時点で研究は終了する可能性があります。 記述統計は、研究対象集団とグループを特徴付けるために使用されます。 データの分布 (パラメトリックかノンパラメトリックか) に応じて、信頼区間と信頼範囲、または平均と標準偏差のいずれかが計算されます。 頻度とオッズ比は、クロス集計とカイ二乗検定を使用して計算されます。 サブグループ分析は、術前の認知機能、併存疾患、薬物療法に関して実行されます。 2 つのグループを比較するグループ間の差異は、必要に応じて Student t 検定または Mann-Whitney U 検定を使用して評価されます。 3 つ以上のグループを比較する場合は、一元配置 ANOVA または事後ボンフェローニ検定を伴うクラスカル・ワリス検定が使用されます。 候補血清マーカーについて受信者動作曲線分析が実行されます。 候補血清タンパク質、ANI™、虚弱、せん妄の発生に関する性格特性、および術後の認知の予測値は、ロジスティック回帰分析によって評価されます。 相関関係を評価するために、ピアソンまたはスピアマンの順位検定が計算されます。 有意水準は p<0.05 に設定されます。

リスクアセスメント：

ベースラインから手術後90日までの研究期間を通じて、合計140mlの血液が採取されます。 ANI™ モニタリング、臨床アンケート、評価スケールの使用によって参加者に追加の健康リスクが生じることはありません。 認知症と診断された場合、患者には記憶外来クリニックでプレゼンテーションを行う機会が提供されます。