Leikkauksen jälkeisen deliriumin ennustaminen analgesia-nociception-indeksillä saatujen sykevaihteluiden kanssa (DANI)

Kolinerginen vajaatoiminta on ihmisen ikääntymisen funktio, joka liittyy neurokognitiivisiin häiriöihin, mukaan lukien delirium ja yleisin dementia, Alzheimerin tauti. Vaikka deliriumin kehittymiseen liittyvät tarkat mekanismit ovat vielä huonosti ymmärrettyjä, epänormaali stressireaktio ja välittäjäaineiden, erityisesti asetyylikoliinin, epätasapaino sekä ikään liittyvät muutokset parasympaattisen järjestelmän heikkenemisessä, lisääntyneet (neuro)tulehdukset ja Ihmisaivojen heikentynyttä joustavuutta pidetään ratkaisevana tekijänä deliriumin patofysiologiassa. Siksi iäkkäillä potilailla, joille tehdään leikkaus, on lisääntynyt riski saada postoperatiivinen delirium (POD) ja postoperative kognitiivinen toimintahäiriö (POCD). Tällä hetkellä keskustellaan useista POD:n kehittymisen riskitekijöistä, mukaan lukien vanhempi ikä, neurokognitiivinen heikentyminen, heikkous, komorbiditeetti, neurologinen tai psykiatrinen sairaus. Saatavilla oleva tieteellinen näyttö, pääasiassa eläinkokeista, mutta myös muutamista ihmistutkimuksista, korostaa, että hermotulehduksen induktio keskushermostossa laukaisee kirurgisen trauman. Vagaalinen hermo koordinoi useimpia fysiologisia toimintoja, mukaan lukien sydän- ja verisuoni- ja immuunijärjestelmät. Perifeeriset sytokiinit voivat stimuloida afferenttia emätinhermoa ja stimuloida hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin vastavuoroista vastetta ja anti-inflammatorisia vagusaktiivisuutta (pernan makrofageissa olevan α7nACHR:n kautta, mikä estää sytokiinien tuotantoa). Tällä mekanismilla on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia, koska emätinhermon sähköstimulaatio voi hallita tulehdusta ja elinvaurioita tartunta- ja tulehdussairauksissa. Vagaalisen hermon stimulaatio estää elinvaurioita ja systeemistä tulehdusta estämällä sytokiinien tuotantoa pernassa.

Viimeaikaiset fysiologiset ja anatomiset tutkimukset viittaavat siihen, että tulehdusta säätelevät neuroimmuuni-multi-synaptiset vuorovaikutukset vagaalisen ja splanchnisen hermon välillä pernan moduloimiseksi. Yleensä useimmat tutkimukset tukevat vagal-keliakia ganglion yhteyttä, vaikka muut tutkimukset eivät ole vahvistaneet tätä yhteyttä kokeellisten tekniikoiden rajoitusten vuoksi. Toisin kuin parasympaattisen emätinhermon rooli, pernan sympaattisen hermon hermotus on dokumentoitu hyvin useissa neuroanatomisissa tutkimuksissa eri lajeissa, mukaan lukien jyrsijät, kissat ja ihmiset. Meneillään on useita kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat, että sähköinen vagusstimulaatio on lupaava lähestymistapa kroonisten tulehdussairauksien hoidossa. Vagaalhermostimulaatio vähensi tulehduksen veren merkkiaineita, kuten C-reaktiivista proteiinia ja ulosteen kalprotektiinia, paransi mielialaa viidellä seitsemästä Crohnin tautia sairastavasta potilaasta, paransi nivelreuman kliinisiä oireita ja alensi merkittävästi seerumin tulehduksellisten sytokiinien, kuten TNF-alfan tasoja. ja IL-6. Deliriumpotilailla on epänormaali autonomisen hermoston vaste, joka on arvioitu EKG-tallenteiden ja head-up-kallistustestin perusteella. Heidän tiedot osoittavat parasympaattisen toimintahäiriön harhautuneilla potilailla (teho-osastolla ja leikkauksen jälkeen). Esimerkiksi Satomoto et ai. havaitsi korrelaation preoperatiivisen sykevaihtelun ja POD:n kehittymisen välillä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, joille tehtiin suunniteltu avosydänleikkaus, ja EKG:n korkeataajuiset komponentit, joita pidetään parasympaattisena hermoaktiivisuutena, ovat vähentyneet harhautuneilla potilailla. Siten POD:n puhkeaminen voi liittyä autonomisten hermojen, erityisesti parasympaattisten hermojen, toiminnalliseen heikkenemiseen ennen leikkausta.

ANALGESIA NOCICEPTION -INDEKSI Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Ranska) on suhteellisen uusi tekniikka, joka on suunniteltu arvioimaan leikkauksensisäistä kipua yleisanestesian aikana. Järjestelmä mahdollistaa parasympaattisen sävyn mittauksen ja sympaattisen ja parasympaattisen tasapainon arvioinnin leikkauksen aikana EKG:stä johdettuna. Koska kirurginen stressi vaikuttaa sympaattis-parasympaattiseen tasapainoon, mikä voidaan havaita sykevaihtelun (HRV) muutoksella. Kirurgisen stressin vaikutus HRV:hen ja autonomisen hermoston siirtyminen kohti sympaattista aktiivisuutta on osoitettu useissa tutkimuksissa.

Deliriumin (neuro)tulehduksellista hypoteesia tukevat biomarkkeritutkimukset, jotka osoittavat kohonneita sytokiinien ja neuroaksonivauriomarkkereiden tasoja POD-potilailla. Kirurgisen stressin ja tulehduksen välinen vuorovaikutus, joka johtaa parasympaattis-sympaattiseen epätasapainoon ja kolinergiseen toimintahäiriöön, joka johtaa hermotulehdukseen, on kuitenkin vielä karakterisoitava perusteellisesti. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, joka korreloi autonomisen hermoston ANI™-monitoroinnin avulla useiden seerumimarkkereiden kanssa, jotka liittyvät hermosoluvaurioon, hermotulehdukseen ja stressivasteeseen.

Seuraavan pilottitutkimuksen tarkoituksena on arvioida sympaattisen ja parasympaattisen tasapainon osoittavaa sykevaihtelua (HRV) käyttämällä ANI™-seurantaa ennen nukutusta, sen aikana ja sen jälkeen sekä sen suhdetta POD:iin potilailla, jotka kärsivät kohtalaisen tai suuren riskin ortopedisesta tai traumasta. leikkaus.

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

1. Kuvaile sympaattisen ja parasympaattisen tasapainoa ANI™-monitoroinnilla (ennen leikkausta, sen aikana ja sen jälkeen) elektiivisten ortopedisten kirurgisten potilaiden kohdalla ja sen suhdetta POD:n ja POCD:n esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen, JA
2. Arvioida kognitiota ja kognitiivista heikkenemistä 90 päivää leikkauksen jälkeen valinnaisen ortopedisen leikkauksen potilailla, joilla on POD tai ilman, JA
3. Arvioida (neuro)tulehdus- ja neurodegeneratiivisten markkerien, mukaan lukien interleukiinit ja S-100B, NSE, NfL, muiden mahdollisten biomarkkerien pitoisuudet, sekä hyytymistekijäpitoisuudet ja hemostaasiparametrit valinnaisen ortopedisen kirurgian potilailla, joilla on POD/POCD ja ei niitä.
4. Korreloi seerumista johdettuja markkereita POD/POCD- ja ANI(TM)-seurannan ilmaantuvuuden ja vakavuuden kanssa ja määritä, voiko ANI(TM)-seuranta osoittaa perioperatiivista tulehdusta ja ennustaa POD/POCD:tä, 5.) Arvioida ennen leikkausta arvioituja persoonallisuuden piirteitä, heikkoutta, masennus ja ahdistus valinnaisen ortopedisen kirurgian potilailla, joilla on tai ei ole POD/POCD:tä, jotta voidaan määrittää, onko heidän ennustearvonsa suhteessa POD/POCD.

6.) Sukupuolierojen korrelaatio HRV:ssä ja hermotulehduksessa arvioidaan kaikissa tutkimuksen vaiheissa ja tehdään alaryhmäanalyysi. Tulokset julkaistaan ​​SAGERin ohjeiden mukaisesti.

POTILAS:

Nykyiseen pilottitutkimukseen otetaan sataviisikymmentä henkilöä (75 osallistujaa iältään 50–75 vuotta ja 75 potilasta >75 vuotta). Potilaat käyvät läpi neuropsykologien yksityiskohtaisen neurokognitiivisen arvioinnin käyttämällä useita testejä, jotka sisältävät seuraavat testit CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (eri muodot sekaannusarviointimenetelmästä); DOS (delirium Observation Scale); BPI (Behavioral Pain Scale); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (Geriatric Depression Scale); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (Delirium Rating Scale -Revised-98); NRS (Numerical Rating Scale); EQ-5D-5L (Health Questionnaire).

DEMOGRAFIA JA LÄÄKEtieteen HISTORIA:

Tukikelpoiset potilaat tunnistetaan seulomalla potilaat poliklinikalla ja osastolle saapuessa (päivä ennen leikkausta). Saatuaan tietoisen suostumuksen jokaista tutkimuksen osallistujaa haastatellaan saadakseen perusdemografiset tiedot (ikä, sukupuoli, koulutus, painoindeksi, sukupuoli, etnisyys, American Society of Anesthesiology fyysinen tila). Tallennamme sosiaalisen historian, mukaan lukien tupakan käytön, liitännäissairaudet, pitkäaikaislääkkeet ja leikkauksen tyypin.

TUNNISTUS:

Lähtötilanteessa kaikille potilaille tehdään lyhyt kognitiivinen arviointi MoCA-testillä; (suorittaa Anestesiologian laitos) ja yksityiskohtainen preoperatiivinen kognitiivinen arviointi CERAD (University Clinic of Neurology, Innsbruck). Jos tunnistamme potilaita, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta lähtötilanteessa, potilailla on mahdollisuus saada tietoa tästä löydöstä vai ei. Jos MoCA-pistemäärä on alle 18, potilaat suljetaan pois tutkimuksesta.

KYSELYLOMAKEJA JA ARVOINTIASKAAT:

Kaikkien henkilöiden perusarviointi sisältää seuraavat kyselylomakkeet ja luokitusasteikot:

Päivittäistä toimintaa arvioidaan käyttämällä:

o Barthel-indeksi

Kipu arvioidaan käyttämällä:

• Numeerinen luokitusasteikko (NRS)
• Behavioral Pain Inventory (BPI)
• Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) -työkalun persoonallisuuden ominaisuuksia arvioidaan käyttämällä
• Big Five Inventory (BFI-10;) Frailty arvioi
• Clinical Frailty Scale (CFS)

Agitaatio/sedaatio luokitellaan seuraavasti:

• Richmond Agitation Sedation Scale (RAS) Delirium arvioidaan seuraavilla asteikoilla
• Sekaannuksen arviointimenetelmä (CAM/CAM-ICU)
• 3D CAM
• DOS Masennusta, ahdistusta ja stressiä arvioidaan
• Masennus-, ahdistuneisuus- ja stressiasteikko (DASS)
• Geriatric Depression Scale Elämänlaatua arvioidaan käyttämällä
• EQ-5D-5L Koulutettu henkilökunta hallinnoi kaikkia kyselylomakkeita ja luokitusasteikkoja koko tutkimuksen ajan.

ANI™ MONITORING:

Perustason ANI™-seuranta suoritetaan leikkausta edeltävänä päivänä ja sitä tallennetaan vähintään 5 minuutin ajan kaikille tutkimukseen osallistujille.

DIAGNOSTINEN TYÖ JA VERINÄYTTEET:

Verinäytteiden lisäksi rutiininomaiseen diagnostiseen käsittelyyn tulehdusmarkkereita, mukaan lukien C-reaktiivinen proteiini (CRP), interleukiinit (IL) ja kemokiinit, prokalsitoniini (PCT), sekä hermosolujen/hermotulehduksen biomarkkerit ja veri-aivoesteen häiriömerkit ( neuronispesifinen enolaasi (NSE), S100B) mitataan.

SISÄINEN HALLINTA:

Potilaita seurataan kansainvälisten ohjeiden mukaisesti ja anestesian hoitaa vastaava anestesialääkäri. Rutiininomaiset intraoperatiiviset ja postoperatiiviset anestesiakohtaiset tiedot poimitaan sähköisistä anestesiatietueistamme. Anestesian syvyyden intraoperatiivinen seuranta suoritetaan käyttämällä Bispectral Indexiä (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Yhdysvallat) ja sokkoutettua ANI™-monitorointia. Tiedot tallennetaan ja poimitaan sähköiseen anestesiatietueeseemme. Intraoperatiiviset tiedot sisältävät anestesian ja leikkauksen ajan, intraoperatiivisen nesteenhallinnan, verenhukan, intraoperatiiviset lääkkeet, katekoliamiini- ja vasopressoriannokset, hemodynaamiset parametrit ja valtimoverikaasuanalyysin.

POSTERATIIVINEN SEULONTA:

Leikkauksen jälkeen potilaat seulotaan POD:n varalta kahdesti päivässä (aamu klo 5.00–10.00 ja illalla klo 17.00–22.00) sekä aina, kun potilaiden mielentila muuttuu. Potilaan vireys ja aktiivisuus määritellään RASS-asteikolla.

Potilaat, joilla on intuboitu POD, arvioivat RASS:n ja CAM-ICU:n. Kaikki muut potilaat, POD arvioidaan 3D-CAM/CAM:lla ja DOS:lla. Lisäksi potilaskartta tarkistetaan mahdollisten oireiden varalta, jotka voivat johtua POD:sta ja CHART-DEL:stä. POD:n kesto ja mahdolliset häiritsevät lääkkeet dokumentoidaan. POD:n vakavuus arvioidaan 3DCAM:n ja CAM-S:n avulla. POD:n alatyyppi arvioidaan potilaan RASS-pistemäärän mukaan (RASS-arvoa -4 tai -5 ei oteta huomioon deliriumseulonnassa, hyperaktiivinen POD vastaa positiivista deliriumseulontaa ja RASS-pistemäärä > 0, hypoaktiivinen delirium otetaan huomioon jos RASS-pistemäärä on <1). Potilaiden katsotaan olevan deliiroituneita, jos heidän RASS-arvonsa on suurempi tai yhtä suuri kuin -3 ja positiivinen CAM-ICU-tulos. Subsyndromaalinen POD määritetään, jos sekaannusarviointimenetelmä (CAM) tai CAM-ICU-pistemäärä on positiivinen 1 tai 2 kohdassa 4:stä. Leikkauksen jälkeinen kipu arvioidaan käyttämällä numeerista arviointiasteikkoa (NRS) samaan aikaan delirium-seulonnan ja lääkitys kirjataan.

SEURANTA:

Yhdeksänkymmentä päivää leikkauksen jälkeen potilaat kutsutaan seurantaan. Kaikki potilaat arvioidaan käyttämällä MoCA-, EQ-5D-5L-kyselylomaketta, DASS-, GDS-, CSF-, Barthel-indeksiä ja kipuarviointia. Kaikille koehenkilöille suoritetaan strukturoitu neurokognitiivinen arviointi Innsbruckin neurologian laitoksella.

Vuoden kuluttua leikkauksesta potilaisiin otetaan yhteyttä puhelimitse Barthel-indeksin ja EQ-5D-5L:n saamiseksi.

TILASTOINEN ANALYYSI:

SPSS:ää käytetään tilastolliseen analyysiin. Otoskoon laskentaa ei suoritettu tämän pilottitutkimuksen luonteeltaan ja ANI™-seurannan tuntemattomista vaikutuksista johtuen. Välianalyysi tehdään sen jälkeen, kun 75 potilasta on otettu mukaan, ja tutkimus voidaan lopettaa tuolloin. Tutkimuspopulaation ja -ryhmien luonnehdinnassa käytetään kuvaavia tilastoja. Tietojen jakautumisesta riippuen (parametrinen vs. ei-parametrinen) lasketaan joko luottamusväli ja vaihteluväli tai keskiarvo ja standardipoikkeama. Frekvenssit ja todennäköisyyssuhteet lasketaan ristitaulukoiden ja khin-neliötestien avulla. Alaryhmäanalyysit tehdään preoperatiivisten kognitiivisten toimintojen, liitännäissairauksien ja lääkkeiden osalta. Ryhmäerot kahta ryhmää verrattaessa arvioidaan Student t -testillä tai Mann-Whitney U -testillä tapauksen mukaan. Useamman kuin kahden ryhmän vertailussa käytetään yksisuuntaista ANOVA- tai Kruskal-Wallis-testiä post hoc Bonferroni -testin kanssa. Vastaanottimen toimintakäyräanalyysit suoritetaan ehdokasseerumin markkereille. Ehdokasseerumin proteiinien, ANI™:n, haurauden, persoonallisuuden piirteiden ennustearvo deliriumin esiintymiselle ja leikkauksen jälkeinen kognitio arvioidaan logistisilla regressioanalyyseillä. Pearsonin tai Spearmanin sijoitustesti lasketaan korrelaatioiden arvioimiseksi. Merkitsevyystasoksi asetetaan p<0,05.

RISKIEN ARVIOINTI:

Yhteensä 140 ml verta kerätään koko tutkimusjakson ajan lähtötasosta 90 päivään leikkauksen jälkeen. ANI™-seurannan, kliinisten kyselylomakkeiden ja arviointiasteikkojen käyttö ei aiheuta ylimääräistä terveysriskiä osallistujille. Jos dementia todetaan, potilaille tarjotaan mahdollisuus esiintyä Muistipoliklinikalla.