Predicción del delirio posoperatorio con variabilidad de la frecuencia cardíaca obtenida mediante el índice de analgesia y nocicepción (DANI)

La insuficiencia colinérgica es una función del envejecimiento humano que se asocia con trastornos neurocognitivos, incluido el delirio y la demencia más común, la enfermedad de Alzheimer. Aunque los mecanismos exactos implicados en el desarrollo del delirio todavía no se conocen bien, una respuesta anormal al estrés y un desequilibrio de los neurotransmisores, especialmente la acetilcolina, así como cambios relacionados con la edad en el deterioro del sistema parasimpático, mayores niveles de (neuro)inflamación y La reducción de la resiliencia del cerebro humano se considera elementos cruciales en la fisiopatología del delirio. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada sometidos a cirugía tienen un mayor riesgo de desarrollar delirio posoperatorio (POD) y disfunción cognitiva posoperatoria (POCD). Actualmente se discuten varios factores de riesgo para el desarrollo de POD, incluida la edad avanzada, el deterioro neurocognitivo, la fragilidad, la comorbilidad y las enfermedades neurológicas o psiquiátricas. La evidencia científica disponible, principalmente de estudios en animales pero también de algunos estudios en humanos, enfatiza que la inducción de neuroinflamación en el sistema nervioso central se desencadena por un traumatismo quirúrgico. El nervio vagal coordina la mayoría de las funciones fisiológicas, incluidos los sistemas cardiovascular e inmunológico. Las citocinas periféricas pueden estimular el nervio vago aferente y estimular la respuesta recíproca del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y las actividades vagales antiinflamatorias (a través de α7nACHR en los macrófagos del bazo, que inhibe la producción de citocinas). Este mecanismo tiene importantes implicaciones clínicas porque la estimulación eléctrica del nervio vago puede controlar la inflamación y la lesión de órganos en enfermedades infecciosas e inflamatorias. La estimulación del nervio vago previene la lesión de órganos y la inflamación sistémica al inhibir la producción de citocinas en el bazo.

Estudios fisiológicos y anatómicos recientes sugieren que la inflamación está regulada por interacciones neuroinmunes multisinápticas entre los nervios vagales y esplácnicos para modular el bazo. En general, la mayoría de los estudios apoyan la conexión del ganglio vagal-celíaco, aunque otros estudios no han confirmado esta conexión debido a limitaciones en las técnicas experimentales. En contraste con el papel del nervio vago parasimpático, la inervación del bazo por el nervio simpático esplénico ha sido bien documentada mediante varios estudios neuroanatómicos en diversas especies, incluidos roedores, gatos y humanos. Se están realizando varios estudios clínicos que muestran que la estimulación vagal eléctrica es un enfoque prometedor para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. La estimulación del nervio vago redujo los marcadores sanguíneos de inflamación como la proteína C reactiva y la calprotectina fecal, mejoró el estado de ánimo en 5 de 7 pacientes con enfermedad de Crohn, mejoró los síntomas clínicos de la artritis reumatoide y redujo significativamente los niveles séricos de citoquinas inflamatorias como el TNF-alfa. e IL-6. Los pacientes con delirio tienen una respuesta anormal del sistema nervioso autónomo según se evalúa mediante registros de ECG y la prueba de inclinación de la cabeza hacia arriba. Sus datos muestran disfunción parasimpática en pacientes delirantes (en la UCI y en el posoperatorio). Por ejemplo, Satomoto et al. encontraron una correlación entre la variabilidad de la frecuencia cardíaca preoperatoria y el desarrollo de POD en pacientes de 65 años o más sometidos a cirugía a corazón abierto planificada, con los componentes de alta frecuencia del ECG, considerados actividad nerviosa parasimpática, reduciéndose en pacientes con delirantes. Por tanto, la aparición de POD puede estar asociada con el deterioro funcional preoperatorio de los nervios autónomos, especialmente los nervios parasimpáticos.

EL ÍNDICE DE ANALGESIA Y NOCICEPCIÓN El índice de analgesia y nocicepción (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Francia) es una tecnología relativamente nueva diseñada para evaluar el dolor intraoperatorio durante la anestesia general. El sistema proporciona medición del tono parasimpático y evaluación del equilibrio simpático-parasimpático durante la cirugía derivado del ECG. Porque el estrés quirúrgico afecta el equilibrio simpático-parasimpático, lo que puede detectarse mediante un cambio en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Varios estudios han demostrado la influencia del estrés quirúrgico sobre la VFC y un cambio del sistema nervioso autónomo hacia la actividad simpática.

La hipótesis (neuro)inflamatoria del delirio está respaldada por estudios de biomarcadores que muestran niveles elevados de citocinas y marcadores de daño neuroaxonal en pacientes con POD. Sin embargo, la interacción entre el estrés quirúrgico y la inflamación que conduce al desequilibrio parasimpático-simpático y la disfunción colinérgica que resulta en neuroinflamación aún debe caracterizarse en profundidad. Hasta donde sabemos, este será el primer estudio que correlacione el sistema nervioso autónomo mediante la monitorización ANI ™ con múltiples marcadores séricos implicados en el daño neuronal, la neuroinflamación y la respuesta al estrés.

El propósito del siguiente estudio piloto es evaluar la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), indicativa del equilibrio simpático-parasimpático, utilizando la monitorización ANI ™ antes, durante y después de la anestesia y su relación con la POD en pacientes sometidos a traumatología o ortopedia de riesgo moderado a alto. cirugía.

OBJETIVOS PRINCIPALES:

1. Caracterizar el equilibrio simpático-parasimpático mediante la monitorización ANI™ (pre, durante y posoperatorio) en pacientes de cirugía ortopédica electiva y su relación con la incidencia y gravedad de POD y POCD, Y
2. Evaluar la cognición y el deterioro cognitivo 90 días después de la cirugía en pacientes de cirugía ortopédica electiva con y sin POD, Y
3. Evaluar las concentraciones séricas de marcadores (neuro)inflamatorios y neurodegenerativos, incluidas interleucinas y S-100B, NSE, NfL, entre otros posibles biomarcadores, junto con concentraciones de factores de coagulación y parámetros de hemostasia en pacientes de cirugía ortopédica electiva con y sin POD/POCD.
4. Correlacionar los marcadores derivados del suero con la incidencia y gravedad de POD/POCD y la monitorización ANI(TM) y determinar si la monitorización ANI(TM) puede indicar inflamación perioperatoria y predecir POD/POCD, 5.) Evaluar los rasgos de personalidad evaluados preoperatoriamente, fragilidad, depresión y ansiedad en pacientes de cirugía ortopédica electiva con y sin POD/POCD para determinar si su valor predictivo con respecto a POD/POCD.

6.) Se evaluará la correlación de las diferencias de género en la VFC y la neuroinflamación en todas las etapas del estudio y se realizará un análisis de subgrupos. Los resultados se publicarán de acuerdo con las pautas de SAGER.

PACIENTES:

Ciento cincuenta (75 participantes de entre 50 y 75 años y 75 pacientes mayores de 75 años) se inscribirán en el estudio piloto actual. Los pacientes se someterán a una evaluación neurocognitiva detallada por parte de neuropsicólogos mediante una batería de pruebas que incluye las siguientes pruebas CERAD (Consorcio para Establecer un Registro de la Enfermedad de Alzheimer); MoCA (Evaluación Cognitiva de Montreal); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (varias formas del Método de Evaluación de la Confusión); DOS (Escala de Observación del Delirio); BPI (Escala de Dolor Conductual); CPOT (Herramienta de Observación del Dolor Crítico); GDS (Escala de Depresión Geriátrica); BFI-10 (Inventario de los Cinco Grandes-10); DRSR-98 (Escala de calificación del delirio -Revisada-98); NRS (Escala de Calificación Numérica); EQ-5D-5L (Cuestionario de Salud).

DEMOGRAFÍA E HISTORIAL MÉDICO:

Los pacientes elegibles serán identificados mediante exámenes de detección en la clínica para pacientes ambulatorios y al ingresar a la sala (un día antes de la cirugía programada). Después de obtener el consentimiento informado, cada participante del estudio será entrevistado para obtener datos demográficos básicos (edad, sexo, educación, índice de masa corporal, sexo, origen étnico, estado físico de la Sociedad Estadounidense de Anestesiología). Registraremos antecedentes sociales, incluido el consumo de tabaco, comorbilidades, medicamentos a largo plazo y tipo de cirugía.

COGNICIÓN:

Al inicio del estudio, todos los pacientes se someterán a una breve evaluación cognitiva mediante la prueba MoCA; (realizado por el Departamento de Anestesiología) y una evaluación cognitiva preoperatoria detallada CERAD (Clínica Universitaria de Neurología, Innsbruck). Si identificamos a los pacientes con deterioro cognitivo al inicio del estudio, los pacientes tendrán la opción de ser informados de este hallazgo o no. Si la puntuación MoCA es inferior a 18, los pacientes serán excluidos del estudio.

CUESTIONARIOS Y ESCALAS DE CALIFICACIÓN:

La evaluación inicial de todos los individuos incluirá los siguientes cuestionarios y escalas de calificación:

Las actividades de la vida diaria se evaluarán mediante:

o El índice de Barthel

El dolor se evaluará mediante:

• La escala de calificación numérica (NRS)
• El Inventario de Dolor Conductual (BPI)
• Los rasgos de personalidad de la herramienta de observación del dolor en cuidados críticos (CPOT) se evalúan mediante
• El Inventario de los Cinco Grandes (BFI-10;) La fragilidad será evaluada por
• La Escala de Fragilidad Clínica (CFS)

La agitación/sedación se clasificará utilizando:

• El delirio de la Escala de Sedación y Agitación de Richmond (RASS) se evalúa utilizando las siguientes escalas
• Método de evaluación de la confusión (CAM/CAM-ICU)
• cámara 3d
• DOS La depresión, la ansiedad y el estrés serán evaluados por
• Escala de Depresión, Ansiedad y Estrés (DASS)
• Escala de depresión geriátrica La calidad de vida se evalúa mediante
• el EQ-5D-5L Todos los cuestionarios y escalas de calificación serán administrados por personal capacitado durante todo el estudio.

MONITOREO ANI™:

La monitorización inicial de ANI™ se administrará el día antes de la cirugía y se registrará durante al menos 5 minutos para todos los participantes del estudio.

ANÁLISIS DE DIAGNÓSTICO Y MUESTRAS DE SANGRE:

Además de las muestras de sangre para el diagnóstico de rutina, se requieren marcadores inflamatorios que incluyen la proteína C reactiva (PCR), interleucinas (IL) y quimiocinas, procalcitonina (PCT), así como biomarcadores de neurogeneración/neuroinflamación y marcadores de alteración de la barrera hematoencefálica ( Se medirá la enolasa neuronal específica (NSE), S100B).

MANEJO INTRAOPERATORIO:

Los pacientes serán monitoreados según lineamientos internacionales y la anestesia será administrada por el anestesiólogo a cargo. Los datos específicos de la anestesia intraoperatoria y posoperatoria de rutina se extraerán de nuestros registros electrónicos de anestesia. La monitorización intraoperatoria de la profundidad de la anestesia se realizará utilizando el Índice Bispectral (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Estados Unidos de América) y la monitorización ciega ANI™. Los datos se registrarán y extraerán de nuestro registro electrónico de anestesia. Los datos intraoperatorios incluirán el tiempo de anestesia y cirugía, manejo de líquidos intraoperatorio, pérdida de sangre, medicamentos intraoperatorios, dosis de catecolaminas y vasopresores, parámetros hemodinámicos y análisis de gases en sangre arterial.

CRIBADO POSTOPERATORIO:

Después de la cirugía, los pacientes serán examinados para detectar POD dos veces al día (por la mañana, entre las 5:00 a. m. y las 10:00 a. m., y por la noche, entre las 5:00 p. m. y las 10:00 p. m.), así como en cualquier momento en que los pacientes muestren un cambio en el estado mental. El estado de alerta y la actividad del paciente se caracterizarán por la escala RASS.

Los pacientes con POD intubados serán evaluados por RASS y CAM-ICU. Todos los demás pacientes, POD serán evaluados por 3D-CAM/CAM y el DOS. Además, se revisará el historial del paciente para detectar cualquier síntoma que pueda atribuirse al POD y al CHART-DEL. Se documentará la duración de POD y cualquier medicamento que interfiera. La gravedad de la POD se evalúa mediante 3DCAM y CAM-S. El subtipo de POD se evaluará según la puntuación RASS del paciente (la puntuación RASS de -4 o -5 no se considerará para el cribado de delirio, la POD hiperactiva corresponde a un cribado de delirio positivo y una puntuación RASS > 0, se considerará delirio hipoactivo). si la puntuación RASS es <1). Se considera que los pacientes deliran si tienen un RASS mayor o igual a -3 y un resultado CAM-ICU positivo. Se asignará POD subsindrómico si el Método de evaluación de la confusión (CAM) o la puntuación CAM-ICU es positiva en 1 o 2 ítems de 4. El dolor posoperatorio se evaluará utilizando la Escala de calificación numérica (NRS) al mismo tiempo que la detección del delirio y Se registrará la medicación.

HACER UN SEGUIMIENTO:

Noventa días después de la cirugía, se invitará a los pacientes a realizar un seguimiento. Todos los pacientes serán evaluados mediante el cuestionario MoCA, EQ-5D-5L, DASS, GDS, CSF, índice de Barthel y evaluación del dolor. Todos los sujetos se someterán a una evaluación neurocognitiva estructurada en el Departamento de Neurología de Innsbruck.

Un año después de la cirugía, los pacientes serán contactados telefónicamente para obtener su Índice de Barthel y EQ-5D-5L.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

SPSS se utilizará para el análisis estadístico. No se realizó ningún cálculo del tamaño de la muestra debido a la naturaleza exploratoria de este estudio piloto y los efectos desconocidos del monitoreo ANI™. Se realizará un análisis intermedio después de que se hayan inscrito 75 pacientes y el estudio podrá finalizar en ese momento. Se utilizarán estadísticas descriptivas para caracterizar la población y los grupos de estudio. Dependiendo de la distribución de los datos (paramétrica versus no paramétrica), se calculará el intervalo y rango de confianza o la media y la desviación estándar. Las frecuencias y los odds ratios se calculan mediante tablas cruzadas y pruebas de chi-cuadrado. Se realizarán análisis de subgrupos con respecto a la función cognitiva preoperatoria, comorbilidades y medicamentos. Las diferencias entre grupos se evaluarán mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según corresponda. Para comparaciones de más de dos grupos, se utilizará ANOVA unidireccional o prueba de Kruskal-Wallis con prueba post hoc de Bonferroni. Se realizarán análisis de la curva operativa del receptor para los marcadores séricos candidatos. El valor predictivo de las proteínas séricas candidatas, ANI ™, fragilidad, rasgos de personalidad para la aparición de delirio y cognición posoperatoria se evaluarán mediante análisis de regresión logística. Se calculará la prueba de rango de Pearson o Spearman para evaluar las correlaciones. El nivel de significancia se establecerá en p<0,05.

EVALUACIÓN DE RIESGOS:

Se recolectará un total de 140 ml de sangre durante todo el período de estudio desde el inicio hasta 90 días después de la cirugía. No existe ningún riesgo adicional para la salud de los participantes por el uso del monitoreo ANI™, cuestionarios clínicos y escalas de calificación. Si se diagnostica demencia, a los pacientes se les ofrecerá la oportunidad de presentarse en la Clínica Ambulatoria de la Memoria.