Vorhersage eines postoperativen Delirs anhand der Herzfrequenzvariabilität, ermittelt durch den Analgesia Nociception Index (DANI)

Cholinerges Versagen ist eine Funktion des menschlichen Alterns, die mit neurokognitiven Störungen, einschließlich Delirium und der häufigsten Demenz, der Alzheimer-Krankheit, einhergeht. Obwohl die genauen Mechanismen, die bei der Entstehung eines Delirs eine Rolle spielen, immer noch kaum verstanden sind, können eine abnormale Stressreaktion und ein Ungleichgewicht der Neurotransmitter, insbesondere Acetylcholin, sowie altersbedingte Veränderungen im Rückgang des parasympathischen Systems, ein erhöhtes Maß an (Neuro-)Entzündung usw. auftreten verminderte Belastbarkeit des menschlichen Gehirns gelten als entscheidende Elemente in der Pathophysiologie des Delirs. Daher besteht bei älteren Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ein erhöhtes Risiko, ein postoperatives Delir (POD) und eine postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) zu entwickeln. Derzeit werden mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung einer POD diskutiert, darunter höheres Alter, neurokognitive Beeinträchtigung, Gebrechlichkeit, Komorbidität, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen. Die verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse, hauptsächlich aus Tierstudien, aber auch aus einigen Humanstudien, belegen, dass die Induktion einer Neuroinflammation im Zentralnervensystem durch ein chirurgisches Trauma ausgelöst wird. Der Vagusnerv koordiniert die meisten physiologischen Funktionen, einschließlich des Herz-Kreislauf- und Immunsystems. Periphere Zytokine können den afferenten Vagusnerv stimulieren und die reziproke Reaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse sowie entzündungshemmende Vagusaktivitäten stimulieren (über α7nACHR auf Makrophagen in der Milz, was die Zytokinproduktion hemmt). Dieser Mechanismus hat erhebliche klinische Auswirkungen, da die elektrische Stimulation des Vagusnervs Entzündungen und Organschäden bei Infektions- und Entzündungskrankheiten kontrollieren kann. Die Stimulation des Vagusnervs verhindert Organschäden und systemische Entzündungen, indem sie die Zytokinproduktion in der Milz hemmt.

Aktuelle physiologische und anatomische Studien legen nahe, dass Entzündungen durch neuroimmune multisynaptische Interaktionen zwischen dem Vagus- und dem Splanchnikus-Nerv reguliert werden, um die Milz zu modulieren. Im Allgemeinen unterstützen die meisten Studien den Zusammenhang zwischen dem Vagus-Zöliakie-Ganglion, obwohl andere Studien diesen Zusammenhang aufgrund von Einschränkungen bei den experimentellen Techniken nicht bestätigt haben. Im Gegensatz zur Rolle des parasympathischen Vagusnervs wurde die Innervation der Milz durch den sympathischen Milznerv durch eine Reihe neuroanatomischer Studien an verschiedenen Arten, darunter Nagetiere, Katzen und Menschen, gut dokumentiert. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, die zeigen, dass die elektrische Vagusstimulation ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen ist. Die Vagusnervstimulation reduzierte Blutmarker für Entzündungen wie C-reaktives Protein und fäkales Calprotectin, verbesserte die Stimmung bei 5 von 7 Patienten mit Morbus Crohn, verbesserte die klinischen Symptome rheumatoider Arthritis und reduzierte die Serumspiegel von entzündlichen Zytokinen wie TNF-alpha deutlich und IL-6. Patienten mit Delir weisen eine abnormale Reaktion des autonomen Nervensystems auf, wie anhand von EKG-Aufzeichnungen und dem Head-Up-Tilt-Test festgestellt wird. Ihre Daten zeigen eine parasympathische Dysfunktion bei deliranten Patienten (auf der Intensivstation und postoperativ). Beispielsweise haben Satomoto et al. fanden einen Zusammenhang zwischen der präoperativen Herzfrequenzvariabilität und der Entwicklung eines POD bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, die sich einer geplanten Operation am offenen Herzen unterzogen, wobei die hochfrequenten Komponenten des EKG, die als Aktivität des parasympathischen Nervs gelten, bei deliranten Patienten reduziert waren. Daher kann das Auftreten von POD mit dem präoperativen Funktionsverlust autonomer Nerven, insbesondere parasympathischer Nerven, verbunden sein.

DER ANALGESIA NOCICEPTION INDEX Der Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Frankreich) ist eine relativ neue Technologie zur Beurteilung intraoperativer Schmerzen während einer Vollnarkose. Das System ermöglicht die Messung des parasympathischen Tonus und die Bewertung des Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewichts während der Operation anhand des EKG. Denn chirurgischer Stress beeinträchtigt das Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht, was sich an einer Veränderung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) erkennen lässt. Der Einfluss von chirurgischem Stress auf die HRV und eine Verschiebung des autonomen Nervensystems hin zur sympathischen Aktivität wurde in mehreren Studien gezeigt.

Die (neuro-)inflammatorische Hypothese des Delirs wird durch Biomarker-Studien gestützt, die erhöhte Werte an Zytokinen und neuroaxonalen Schadensmarkern bei Patienten mit POD zeigen. Das Zusammenspiel zwischen chirurgischem Stress und Entzündung, die zu einem parasympathischen-sympathischen Ungleichgewicht und einer cholinergen Dysfunktion führt, die zu einer Neuroinflammation führt, muss jedoch noch eingehend charakterisiert werden. Unseres Wissens wird dies die erste Studie sein, die das autonome Nervensystem durch ANI™-Überwachung mit mehreren Serummarkern korreliert, die an neuronalen Schäden, Neuroinflammationen und Stressreaktionen beteiligt sind.

Der Zweck der folgenden Pilotstudie ist die Bewertung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), die das Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht anzeigt, mithilfe der ANI™-Überwachung vor, während und nach der Anästhesie und ihrer Beziehung zum POD bei Patienten, die sich einer orthopädischen Behandlung oder einem Trauma mit mittlerem bis hohem Risiko unterziehen Operation.

HAUPTZIELE:

1. Charakterisieren Sie das Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht durch ANI™-Überwachung (vor, während und nach der Operation) bei Patienten mit elektiver orthopädischer Chirurgie und seine Beziehung zur Häufigkeit und Schwere von POD und POCD, UND
2. Zur Beurteilung der Kognition und des kognitiven Rückgangs 90 Tage nach der Operation bei Patienten mit elektiver orthopädischer Chirurgie mit und ohne POD, AND
3. Zur Bewertung der Serumkonzentrationen von (neuro-)inflammatorischen und neurodegenerativen Markern, einschließlich Interleukinen und S-100B, NSE, NfL und anderen potenziellen Biomarkern, zusammen mit Gerinnungsfaktorkonzentrationen und Hämostaseparametern bei Patienten mit elektiver orthopädischer Chirurgie mit und ohne POD/POCD.
4. Korrelieren Sie aus dem Serum abgeleitete Marker mit der Inzidenz und dem Schweregrad der POD/POCD- und ANI(TM)-Überwachung und bestimmen Sie, ob die ANI(TM)-Überwachung auf eine perioperative Entzündung hinweisen und POD/POCD vorhersagen kann, 5.) Zur Bewertung präoperativ beurteilter Persönlichkeitsmerkmale, Gebrechlichkeit, Depression und Angstzustände bei Patienten mit elektiver orthopädischer Chirurgie mit und ohne POD/POCD, um ihren Vorhersagewert in Bezug auf POD/POCD zu bestimmen.

6.) Die Korrelation zwischen geschlechtsspezifischen Unterschieden bei HRV und Neuroinflammation wird in allen Studienphasen bewertet und eine Subgruppenanalyse durchgeführt. Die Ergebnisse werden gemäß den SAGER-Richtlinien veröffentlicht.

PATIENTEN:

Einhundertfünfzig Personen (75 Teilnehmer im Alter von 50–75 Jahren und 75 Patienten > 75 Jahre) werden in die aktuelle Pilotstudie aufgenommen. Die Patienten werden einer detaillierten neurokognitiven Beurteilung durch Neuropsychologen unterzogen, wobei eine Reihe von Tests verwendet werden, die die folgenden Tests umfassen: CERAD (Konsortium zur Einrichtung eines Registers für die Alzheimer-Krankheit); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (verschiedene Formen der Confusion Assessment Method); DOS (Delirium-Beobachtungsskala); BPI (Verhaltensschmerzskala); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (Geriatrische Depressionsskala); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (Delirium-Bewertungsskala – überarbeitet 98); NRS (Numerische Bewertungsskala); EQ-5D-5L (Gesundheitsfragebogen).

DEMOGRAPHIE UND MEDIZINGESCHICHTE:

Geeignete Patienten werden durch ein Screening der Patienten in der Ambulanz und bei der Aufnahme auf die Station (einen Tag vor der geplanten Operation) identifiziert. Nach Erhalt der Einverständniserklärung wird jeder Studienteilnehmer zu grundlegenden demografischen Daten (Alter, Geschlecht, Bildung, Body-Mass-Index, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, physischer Status der American Society of Anaesthesiology) befragt. Wir erfassen die Sozialgeschichte, einschließlich Tabakkonsum, Komorbiditäten, Langzeitmedikation und Art der Operation.

ERKENNTNIS:

Zu Studienbeginn werden alle Patienten einer kurzen kognitiven Beurteilung mit dem MoCA-Test unterzogen; (durchgeführt von der Abteilung für Anästhesiologie) und einer detaillierten präoperativen kognitiven Beurteilung CERAD (Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck). Wenn wir zu Studienbeginn Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen identifizieren, haben die Patienten die Möglichkeit, über diesen Befund informiert zu werden oder nicht. Wenn der MoCA-Score weniger als 18 beträgt, werden Patienten von der Studie ausgeschlossen.

FRAGEBÖGEN UND BEWERTUNGSSKALEN:

Die Basisbewertung aller Personen umfasst die folgenden Fragebögen und Bewertungsskalen:

Die Aktivitäten des täglichen Lebens werden anhand von Folgendem bewertet:

o Der Barthel-Index

Der Schmerz wird beurteilt anhand:

• Die numerische Bewertungsskala (NRS)
• Das Verhaltensschmerzinventar (BPI)
• Mit dem Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) werden Persönlichkeitsmerkmale beurteilt
• Das Big Five Inventory (BFI-10;) Frailty wird von bewertet
• Die Clinical Frailty Scale (CFS)

Unruhe/Sedierung wird wie folgt kategorisiert:

• Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) Das Delir wird anhand der folgenden Skalen beurteilt
• Verwirrungsbewertungsmethode (CAM/CAM-ICU)
• 3D-CAM
• DOS Depression, Angst und Stress werden bewertet von
• Skala für Depression, Angst und Stress (DASS)
• Die Lebensqualität wird anhand der Skala für geriatrische Depressionen beurteilt
• der EQ-5D-5L Alle Fragebögen und Bewertungsskalen werden während der gesamten Studie von geschultem Personal verwaltet.

ANI™-ÜBERWACHUNG:

Die Baseline-ANI™-Überwachung wird am Tag vor der Operation durchgeführt und für alle Studienteilnehmer mindestens 5 Minuten lang aufgezeichnet.

DIAGNOSTISCHE UNTERSUCHUNG UND BLUTPROBEN:

Zusätzlich zu Blutproben für die Routinediagnostik werden Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP), Interleukine (IL) und Chemokine, Procalcitonin (PCT) sowie Biomarker für Neurogeneration/Neuroinflammation und Marker für eine Störung der Blut-Hirn-Schranke ( neuronenspezifische Enolase (NSE), S100B) wird gemessen.

INTRAOPERATIVES MANAGEMENT:

Die Patienten werden gemäß internationalen Richtlinien überwacht und die Anästhesie wird vom zuständigen Anästhesisten durchgeführt. Routinemäßige intraoperative und postoperative anästhesiespezifische Daten werden aus unseren elektronischen Anästhesieakten extrahiert. Die intraoperative Überwachung der Anästhesietiefe erfolgt mithilfe des Bispektralindex (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Vereinigte Staaten von Amerika) und der verblindeten ANI™-Überwachung. Die Daten werden in unserer elektronischen Anästhesieakte erfasst und daraus extrahiert. Zu den intraoperativen Daten gehören die Zeit der Anästhesie und Operation, intraoperatives Flüssigkeitsmanagement, Blutverlust, intraoperative Medikamente, Katecholamin- und Vasopressordosen, hämodynamische Parameter und arterielle Blutgasanalyse.

POSTOPERATIVES SCREENING:

Nach der Operation werden die Patienten zweimal täglich (morgens zwischen 5:00 und 10:00 Uhr und abends zwischen 17:00 und 22:00 Uhr) sowie immer dann auf POD untersucht, wenn sich bei den Patienten eine Veränderung ihres Geisteszustands zeigt. Die Aufmerksamkeit und Aktivität des Patienten wird durch die RASS-Skala charakterisiert.

Patienten mit intubiertem POD werden von RASS und CAM-ICU beurteilt. Bei allen anderen Patienten wird der POD mittels 3D-CAM/CAM und dem DOS ausgewertet. Darüber hinaus wird die Patientenakte auf Symptome überprüft, die auf den POD und den CHART-DEL zurückzuführen sind. Die Dauer der POD und alle störenden Medikamente werden dokumentiert. Der Schweregrad des POD wird mithilfe von 3DCAM und CAM-S beurteilt. Der POD-Subtyp wird anhand des RASS-Scores des Patienten beurteilt (ein RASS-Score von -4 oder -5 wird für das Delir-Screening nicht berücksichtigt, ein hyperaktiver POD entspricht einem positiven Delir-Screening und ein RASS-Score > 0, hypoaktives Delir wird berücksichtigt wenn der RASS-Score <1 ist). Patienten gelten als delirant, wenn sie einen RASS größer oder gleich -3 und ein positives CAM-ICU-Ergebnis haben. Ein subsyndromaler POD wird zugewiesen, wenn die Confusion Assessment Method (CAM) oder der CAM-ICU-Score bei 1 oder 2 von 4 Punkten positiv ist. Postoperative Schmerzen werden anhand der Numerical Rating Scale (NRS) gleichzeitig mit dem Delir-Screening und bewertet Medikamente werden erfasst.

NACHVERFOLGEN:

Neunzig Tage nach der Operation werden die Patienten zur Nachuntersuchung eingeladen. Alle Patienten werden anhand des MoCA, des EQ-5D-5L-Fragebogens, des DASS, des GDS, des CSF, des Barthel-Index und der Schmerzbeurteilung beurteilt. Alle Probanden werden einer strukturierten neurokognitiven Beurteilung an der Universitätsklinik für Neurologie in Innsbruck unterzogen.

Ein Jahr nach der Operation werden die Patienten telefonisch kontaktiert, um ihren Barthel-Index und EQ-5D-5L zu erhalten.

STATISTISCHE ANALYSE:

Für die statistische Analyse wird SPSS verwendet. Aufgrund des explorativen Charakters dieser Pilotstudie und der unbekannten Auswirkungen der ANI™-Überwachung wurde keine Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Nach der Aufnahme von 75 Patienten wird eine Zwischenanalyse durchgeführt und die Studie kann zu diesem Zeitpunkt beendet werden. Zur Charakterisierung der Studienpopulation und -gruppen werden deskriptive Statistiken verwendet. Abhängig von der Verteilung der Daten (parametrisch versus nichtparametrisch) werden entweder das Konfidenzintervall und der Konfidenzbereich oder der Mittelwert und die Standardabweichung berechnet. Häufigkeiten und Quotenverhältnisse werden mithilfe von Kreuztabellen und Chi-Quadrat-Tests berechnet. Untergruppenanalysen werden im Hinblick auf präoperative kognitive Funktionen, Komorbiditäten und Medikamente durchgeführt. Gruppenunterschiede im Vergleich zweier Gruppen werden je nach Bedarf anhand des Student-T-Tests oder des Mann-Whitney-U-Tests bewertet. Für Vergleiche von mehr als zwei Gruppen wird eine einfache ANOVA oder ein Kruskal-Wallis-Test mit Post-hoc-Bonferroni-Test verwendet. Für die Kandidatenserummarker werden Empfängerbetriebskurvenanalysen durchgeführt. Der prädiktive Wert von Kandidatenserumproteinen, ANI™, Gebrechlichkeit und Persönlichkeitsmerkmalen für das Auftreten von Delir und postoperativer Kognition wird durch logistische Regressionsanalysen bewertet. Zur Beurteilung der Korrelationen wird ein Pearson- oder Spearman-Rangtest berechnet. Das Signifikanzniveau wird auf p<0,05 festgelegt.

RISIKOBEWERTUNG:

Während des gesamten Studienzeitraums vom Ausgangswert bis 90 Tage nach der Operation werden insgesamt 140 ml Blut gesammelt. Für die Teilnehmer besteht kein zusätzliches Gesundheitsrisiko durch die Verwendung von ANI™-Überwachung, klinischen Fragebögen und Bewertungsskalen. Bei der Diagnose Demenz wird den Patienten die Möglichkeit geboten, sich in der Memory-Ambulanz vorzustellen.