Previsione del delirio postoperatorio con la variabilità della frequenza cardiaca ottenuta dall'indice di nocicezione dell'analgesia (DANI)

L'insufficienza colinergica è una funzione dell'invecchiamento umano associata a disturbi neurocognitivi, tra cui il delirio e la demenza più comune, il morbo di Alzheimer. Sebbene gli esatti meccanismi coinvolti nello sviluppo del delirio siano ancora poco conosciuti, una risposta anomala allo stress e uno squilibrio dei neurotrasmettitori, in particolare l'acetilcolina, così come i cambiamenti legati all'età nel declino del sistema parasimpatico, l'aumento dei livelli di (neuro)infiammazione e la ridotta resilienza del cervello umano sono considerati elementi cruciali nella fisiopatologia del delirio. Pertanto, i pazienti anziani sottoposti a intervento chirurgico corrono un rischio maggiore di sviluppare delirio postoperatorio (POD) e disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD). Attualmente vengono discussi diversi fattori di rischio per lo sviluppo della POD, tra cui l'età avanzata, il deterioramento neurocognitivo, la fragilità, la comorbilità, le malattie neurologiche o psichiatriche. Le prove scientifiche disponibili, provenienti principalmente da studi sugli animali ma anche da alcuni studi sull’uomo, sottolineano che l’induzione della neuroinfiammazione nel sistema nervoso centrale è innescata dal trauma chirurgico. Il nervo vago coordina la maggior parte delle funzioni fisiologiche, compresi il sistema cardiovascolare e quello immunitario. Le citochine periferiche possono stimolare il nervo vagale afferente e stimolare la risposta reciproca dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e le attività vagali antinfiammatorie (tramite α7nACHR sui macrofagi nella milza, che inibisce la produzione di citochine). Questo meccanismo ha implicazioni cliniche significative perché la stimolazione elettrica del nervo vagale può controllare l’infiammazione e il danno d’organo nelle malattie infettive e infiammatorie. La stimolazione del nervo vagale previene danni agli organi e infiammazioni sistemiche inibendo la produzione di citochine nella milza.

Recenti studi fisiologici e anatomici suggeriscono che l’infiammazione è regolata da interazioni neuroimmuni multi-sinaptiche tra i nervi vagali e splancnici per modulare la milza. In generale, la maggior parte degli studi supporta la connessione ganglio vago-celiaco, sebbene altri studi non abbiano confermato questa connessione a causa delle limitazioni delle tecniche sperimentali. In contrasto con il ruolo del nervo vago parasimpatico, l’innervazione della milza da parte del nervo simpatico splenico è stata ben documentata da numerosi studi neuroanatomici in varie specie, inclusi roditori, gatti e esseri umani. Sono in corso numerosi studi clinici che dimostrano che la stimolazione elettrica vagale è un approccio promettente per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche. La stimolazione del nervo vagale ha ridotto i marcatori ematici di infiammazione come la proteina C-reattiva e la calprotectina fecale, ha migliorato l'umore in 5 pazienti su 7 affetti dal morbo di Crohn, ha migliorato i sintomi clinici dell'artrite reumatoide e ha ridotto significativamente i livelli sierici di citochine infiammatorie come il TNF-alfa e IL-6. I pazienti con delirium hanno una risposta anomala del sistema nervoso autonomo valutata dalle registrazioni ECG e dal tilt test head-up. I loro dati mostrano una disfunzione parasimpatica nei pazienti deliranti (in terapia intensiva e nel postoperatorio). Ad esempio, Satomoto et al. hanno trovato una correlazione tra la variabilità della frequenza cardiaca preoperatoria e lo sviluppo di POD in pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a intervento chirurgico a cuore aperto programmato, con le componenti ad alta frequenza dell'ECG, considerate attività del nervo parasimpatico, ridotte nei pazienti deliranti. Pertanto, l’insorgenza della POD può essere associata al declino funzionale preoperatorio dei nervi autonomi, in particolare dei nervi parasimpatici.

L'INDICE DI NOCICEZIONE DELL'ANALGESIA L'indice della nocicezione dell'analgesia (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Francia) è una tecnologia relativamente nuova progettata per valutare il dolore intraoperatorio durante l'anestesia generale. Il sistema fornisce la misurazione del tono parasimpatico e la valutazione dell'equilibrio simpatico-parasimpatico durante l'intervento chirurgico derivato dall'ECG. Perché lo stress chirurgico influisce sull'equilibrio simpatico-parasimpatico, che può essere rilevato da un cambiamento nella variabilità della frequenza cardiaca (HRV). L’influenza dello stress chirurgico sull’HRV e uno spostamento del sistema nervoso autonomo verso l’attività simpatica è stata dimostrata in diversi studi.

L’ipotesi (neuro)infiammatoria del delirio è supportata da studi sui biomarcatori che mostrano un aumento dei livelli di citochine e marcatori di danno neuroassonale nei pazienti con POD. Tuttavia, l’interazione tra stress chirurgico e infiammazione che porta allo squilibrio parasimpatico-simpatico e alla disfunzione colinergica che porta alla neuroinfiammazione resta da caratterizzare in profondità. A nostra conoscenza, questo sarà il primo studio a correlare il sistema nervoso autonomo mediante il monitoraggio ANI™ con più marcatori sierici coinvolti nel danno neuronale, nella neuroinfiammazione e nella risposta allo stress.

Lo scopo del seguente studio pilota è valutare la variabilità della frequenza cardiaca (HRV), indicativa dell'equilibrio simpatico-parasimpatico, utilizzando il monitoraggio ANI™ prima, durante e dopo l'anestesia e la sua relazione con la POD in pazienti sottoposti a interventi ortopedici o traumi a rischio da moderato ad alto chirurgia.

OBIETTIVI PRIMARI:

1. Caratterizzare l'equilibrio simpatico-parasimpatico mediante il monitoraggio ANI™ (pre-, durante e post-operatorio) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva e la sua relazione con l'incidenza e la gravità di POD e POCD, E
2. Valutare la cognizione e il declino cognitivo 90 giorni dopo l'intervento chirurgico in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva con e senza POD, E
3. Valutare le concentrazioni sieriche di marcatori (neuro-)infiammatori e neurodegenerativi, tra cui interleuchine e S-100B, NSE, NfL, tra gli altri potenziali biomarcatori, insieme alle concentrazioni di fattori della coagulazione e parametri di emostasi in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva con e senza POD/POCD.
4. Correlare i marcatori derivati ​​dal siero con l'incidenza e la gravità del monitoraggio POD/POCD e ANI(TM) e determinare se il monitoraggio ANI(TM) può indicare un'infiammazione perioperatoria e predire POD/POCD, 5.) Valutare i tratti della personalità valutati prima dell'intervento, la fragilità, depressione e ansia in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva con e senza POD/POCD per determinare se il loro valore predittivo rispetto a POD/POCD.

6.) La correlazione delle differenze di genere nell'HRV e nella neuroinfiammazione sarà valutata in tutte le fasi dello studio e verrà eseguita l'analisi dei sottogruppi. I risultati saranno pubblicati secondo le linee guida SAGER.

PAZIENTI:

Centocinquanta (75 partecipanti di età compresa tra 50 e 75 anni e 75 pazienti di età superiore a 75 anni) saranno arruolati nell'attuale studio pilota. I pazienti verranno sottoposti ad una valutazione neurocognitiva dettagliata da parte di neuropsicologi utilizzando una serie di test che include i seguenti test CERAD (Consorzio per istituire un registro per la malattia di Alzheimer); MoCA (Valutazione Cognitiva di Montreal); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (varie forme del metodo di valutazione della confusione); DOS (scala di osservazione del delirio); BPI (scala del dolore comportamentale); CPOT (Strumento di osservazione del dolore critico); GDS (Scala della Depressione Geriatrica); BFI-10 (Big Five Inventario-10); DRSR-98 (Scala di valutazione del delirio -Revisata-98); NRS (Scala di Valutazione Numerica); EQ-5D-5L (Questionario sulla salute).

DEMOGRAFIA E STORIA MEDICA:

I pazienti idonei verranno identificati mediante screening dei pazienti in ambulatorio e al momento del ricovero in reparto (un giorno prima dell'intervento programmato). Dopo aver ottenuto il consenso informato, ciascun partecipante allo studio verrà intervistato per i dati demografici di base (età, sesso, istruzione, indice di massa corporea, sesso, etnia, stato fisico dell'American Society of Anesthesiology). Registreremo la storia sociale incluso l'uso del tabacco, le comorbilità, i farmaci a lungo termine e il tipo di intervento chirurgico.

COGNIZIONE:

Al basale, tutti i pazienti saranno sottoposti a una breve valutazione cognitiva utilizzando il test MoCA; (eseguito dal Dipartimento di Anestesiologia) e una dettagliata valutazione cognitiva preoperatoria CERAD (Clinica Universitaria di Neurologia, Innsbruck). Se identifichiamo pazienti con deterioramento cognitivo al basale, i pazienti avranno la possibilità di essere informati o meno di questo risultato. Se il punteggio MoCA è inferiore a 18, i pazienti verranno esclusi dallo studio.

QUESTIONARI E SCALE DI VALUTAZIONE:

La valutazione di base di tutti gli individui includerà i seguenti questionari e scale di valutazione:

Le attività della vita quotidiana saranno valutate utilizzando:

o L'indice Barthel

Il dolore sarà valutato utilizzando:

• La scala di valutazione numerica (NRS)
• L’inventario del dolore comportamentale (BPI)
• I tratti della personalità del Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) vengono valutati utilizzando
• Il Big Five Inventory (BFI-10;) La fragilità sarà valutata da
• La scala della fragilità clinica (CFS)

L'agitazione/sedazione sarà classificata utilizzando:

• Il delirio della Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) viene valutato utilizzando le seguenti scale
• Metodo di valutazione della confusione (CAM/CAM-ICU)
• CAM 3D
• DOS Verranno valutati depressione, ansia e stress
• Scala della depressione, dell’ansia e dello stress (DASS)
• Geriatric Depression Scale La qualità della vita viene valutata utilizzando
• l'EQ-5D-5L Tutti i questionari e le scale di valutazione saranno somministrati da personale formato durante lo studio.

MONITORAGGIO ANI™:

Il monitoraggio ANI™ di base verrà somministrato il giorno prima dell'intervento chirurgico e registrato per almeno 5 minuti per tutti i partecipanti allo studio.

WORKUP DIAGNOSTICO E CAMPIONI DI SANGUE:

Oltre ai campioni di sangue per l'esame diagnostico di routine, marcatori infiammatori tra cui la proteina C-reattiva (CRP), interleuchine (IL) e chemochine, procalcitonina (PCT), nonché biomarcatori di neurogenerazione/neuroinfiammazione e marcatori di rottura della barriera ematoencefalica ( verrà misurata l'enolasi neurone specifica (NSE), S100B).

GESTIONE INTRAOPERATORIA:

I pazienti verranno monitorati secondo le linee guida internazionali e l'anestesia verrà somministrata dall'anestesista incaricato. I dati specifici dell'anestesia intraoperatoria e postoperatoria verranno estratti dai nostri registri elettronici di anestesia. Il monitoraggio intraoperatorio della profondità dell'anestesia verrà eseguito utilizzando l'indice Bispectral (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Stati Uniti d'America) e il monitoraggio in cieco ANI™. I dati verranno registrati ed estratti dalla nostra cartella elettronica di anestesia. I dati intraoperatori includeranno il tempo dell'anestesia e dell'intervento chirurgico, la gestione dei fluidi intraoperatori, la perdita di sangue, i farmaci intraoperatori, le dosi di catecolamine e vasopressori, i parametri emodinamici e l'analisi dei gas nel sangue arterioso.

SCREENING POSTOPERATORIO:

Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti verranno sottoposti a screening per la POD due volte al giorno (la mattina tra le 5:00 e le 10:00 e la sera tra le 17:00 e le 22:00), così come ogni volta che i pazienti mostrano un cambiamento nello stato mentale. La vigilanza e l'attività del paziente saranno caratterizzate dalla scala RASS.

I pazienti con POD intubato saranno valutati da RASS e CAM-ICU. Tutti gli altri pazienti, POD saranno valutati mediante 3D-CAM/CAM e DOS. Inoltre, la cartella clinica del paziente verrà esaminata per eventuali sintomi che possono essere attribuiti al POD e al CHART-DEL. Verrà documentata la durata del POD e di eventuali farmaci interferenti. La gravità del POD viene valutata utilizzando 3DCAM e CAM-S. Il sottotipo di POD sarà valutato in base al punteggio RASS del paziente (il punteggio RASS di -4 o -5 non sarà considerato per lo screening del delirio, il POD iperattivo corrisponde a uno screening del delirio positivo e un punteggio RASS > 0, sarà considerato il delirio ipoattivo se il punteggio RASS è <1). I pazienti sono considerati deliranti se hanno un RASS maggiore o uguale a -3 e un risultato CAM-ICU positivo. Il POD subsindromico verrà assegnato se il punteggio Confusion Assessment Method (CAM) o CAM-ICU è positivo su 1 o 2 item su 4. Il dolore postoperatorio sarà valutato utilizzando la Numerical Rating Scale (NRS) contemporaneamente allo screening del delirio e i farmaci verranno registrati.

SEGUITO:

Novanta giorni dopo l'intervento, i pazienti saranno invitati al follow-up. Tutti i pazienti saranno valutati utilizzando il MoCA, il questionario EQ-5D-5L, il DASS, il GDS, il CSF, l'indice Barthel e la valutazione del dolore. Tutti i soggetti saranno sottoposti a una valutazione neurocognitiva strutturata presso il Dipartimento di Neurologia di Innsbruck.

Un anno dopo l'intervento, i pazienti verranno contattati telefonicamente per ottenere il loro indice Barthel e l'EQ-5D-5L.

ANALISI STATISTICA:

SPSS verrà utilizzato per l'analisi statistica. Non è stato effettuato alcun calcolo sulla dimensione del campione a causa della natura esplorativa di questo studio pilota e degli effetti sconosciuti del monitoraggio ANI™. Un'analisi provvisoria verrà eseguita dopo che saranno stati arruolati 75 pazienti e lo studio potrebbe essere terminato in quel momento. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per caratterizzare la popolazione e i gruppi di studio. A seconda della distribuzione dei dati (parametrica o non parametrica), verranno calcolati l'intervallo e l'intervallo di confidenza oppure la media e la deviazione standard. Le frequenze e i rapporti odd vengono calcolati utilizzando tabelle incrociate e test chi quadrato. Verranno eseguite analisi dei sottogruppi rispetto alla funzione cognitiva preoperatoria, alle comorbidità e ai farmaci. Le differenze tra due gruppi verranno valutate utilizzando il test t di Student o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Per confronti tra più di due gruppi verrà utilizzato il test ANOVA unidirezionale o Kruskal-Wallis con test post hoc Bonferroni. Verranno eseguite le analisi della curva operativa del ricevitore per i marcatori sierici candidati. Il valore predittivo delle proteine ​​sieriche candidate, ANI™, fragilità, tratti della personalità per l'insorgenza di delirio e cognizione postoperatoria sarà valutato mediante analisi di regressione logistica. Verrà calcolato il test dei ranghi di Pearson o Spearman per valutare le correlazioni. Il livello di significatività sarà fissato a p<0,05.

VALUTAZIONE DEL RISCHIO:

Verrà raccolto un totale di 140 ml di sangue durante il periodo di studio dal basale fino a 90 giorni dopo l'intervento. Non vi è alcun rischio aggiuntivo per la salute dei partecipanti derivante dall'uso del monitoraggio ANI™, dei questionari clinici e delle scale di valutazione. Se viene diagnosticata la demenza, ai pazienti verrà offerta l'opportunità di presentarsi presso l'ambulatorio della memoria.