Predikce pooperačního deliria s variabilitou srdeční frekvence získaná pomocí indexu analgézie nocicepce (DANI)

Cholinergní selhání je funkcí lidského stárnutí, která je spojena s neurokognitivními poruchami, včetně deliria a nejčastější demence, Alzheimerovy choroby. Ačkoli přesné mechanismy podílející se na rozvoji deliria jsou stále nedostatečně pochopeny, abnormální stresová reakce a nerovnováha neurotransmiterů, zejména acetylcholinu, stejně jako změny související s věkem v úpadku parasympatického systému, zvýšené hladiny (neuro)zánětů a snížená odolnost lidského mozku jsou považovány za klíčové prvky v patofyziologii deliria. Proto jsou starší pacienti podstupující operaci vystaveni zvýšenému riziku rozvoje pooperačního deliria (POD) a pooperační kognitivní dysfunkce (POCD). V současné době je diskutováno několik rizikových faktorů pro rozvoj POD, včetně vyššího věku, neurokognitivní poruchy, křehkosti, komorbidity, neurologických nebo psychiatrických onemocnění. Dostupné vědecké důkazy, většinou ze studií na zvířatech, ale také z několika studií na lidech, zdůrazňují, že vyvolání neurozánětu v centrálním nervovém systému je vyvoláno chirurgickým traumatem. Vagový nerv koordinuje většinu fyziologických funkcí, včetně kardiovaskulárního a imunitního systému. Periferní cytokiny mohou stimulovat aferentní vagový nerv a stimulovat reciproční odpověď osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a protizánětlivé vagové aktivity (prostřednictvím α7nACHR na makrofázích ve slezině, který inhibuje produkci cytokinů). Tento mechanismus má významné klinické důsledky, protože elektrická stimulace vagového nervu může kontrolovat zánět a poškození orgánů u infekčních a zánětlivých onemocnění. Stimulace vagového nervu zabraňuje poškození orgánů a systémovému zánětu inhibicí produkce cytokinů ve slezině.

Nedávné fyziologické a anatomické studie naznačují, že zánět je regulován neuroimunitními multisynaptickými interakcemi mezi vagovými a splanchnickými nervy za účelem modulace sleziny. Obecně platí, že většina studií podporuje spojení vagál-celiakální ganglion, i když jiné studie toto spojení nepotvrdily kvůli omezením v experimentálních technikách. Na rozdíl od role parasympatického vagového nervu byla inervace sleziny slezinným sympatickým nervem dobře zdokumentována řadou neuroanatomických studií u různých druhů, včetně hlodavců, koček a lidí. Probíhá několik klinických studií, které ukazují, že elektrická vagová stimulace je slibným přístupem k léčbě chronických zánětlivých onemocnění. Stimulace vagového nervu snížila krevní markery zánětu, jako je C-reaktivní protein a fekální kalprotektin, zlepšila náladu u 5 ze 7 pacientů s Crohnovou chorobou, zlepšila klinické příznaky revmatoidní artritidy a významně snížila sérové ​​hladiny zánětlivých cytokinů, jako je TNF-alfa a IL-6. Pacienti s deliriem mají abnormální odezvu autonomního nervového systému, jak bylo hodnoceno záznamem EKG a testem naklonění hlavy nahoru. Jejich data ukazují parasympatické dysfunkce u delirantních pacientů (na JIP a pooperačně). Například Satomoto a kol. zjistili korelaci mezi předoperační variabilitou srdeční frekvence a rozvojem POD u pacientů ve věku 65 let nebo starších podstupujících plánovanou operaci na otevřeném srdci, přičemž vysokofrekvenční složky EKG, považované za aktivitu parasympatiku, byly u delirantních pacientů sníženy. Nástup POD tedy může být spojen s předoperačním funkčním poklesem autonomních nervů, zejména parasympatických nervů.

INDEX ANALGESIA NOCICEPTION Index Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Francie) je relativně nová technologie určená k hodnocení intraoperační bolesti během celkové anestezie. Systém zajišťuje měření tonusu parasympatiku a hodnocení sympatiko-parasympatické rovnováhy během operace odvozené z EKG. Protože chirurgický stres ovlivňuje sympatiko-parasympatickou rovnováhu, což lze zjistit změnou variability srdeční frekvence (HRV). Vliv chirurgického stresu na HRV a posun autonomního nervového systému směrem k aktivitě sympatiku byl prokázán v několika studiích.

(Neuro)zánětlivá hypotéza deliria je podpořena studiemi biomarkerů, které ukazují zvýšené hladiny cytokinů a markerů neuroaxonálního poškození u pacientů s POD. Nicméně souhru mezi chirurgickým stresem a zánětem vedoucím k parasympatiko-sympatické nerovnováze a cholinergní dysfunkci vedoucí k neurozánětu je třeba hlouběji charakterizovat. Pokud je nám známo, toto bude první studie, která koreluje autonomní nervový systém pomocí monitorování ANI™ s více sérovými markery zapojenými do poškození neuronů, neurozánětu a stresové reakce.

Účelem následující pilotní studie je vyhodnotit variabilitu srdeční frekvence (HRV), která ukazuje na rovnováhu sympatiku a parasympatiku, pomocí monitorování ANI™ před, během a po anestezii a její vztah k POD u pacientů podstupujících středně až vysoce rizikové ortopedické nebo traumatické stavy. chirurgie.

PRIMÁRNÍ CÍLE:

1. Charakterizujte rovnováhu sympatiku a parasympatiku monitorováním ANI™ (před, během a po operaci) u pacientů s elektivní ortopedickou operací a její vztah k incidenci a závažnosti POD a POCD, A
2. Zhodnotit kognitivní a kognitivní pokles 90 dní po operaci u pacientů s elektivní ortopedickou operací s POD a bez POD, A
3. Vyhodnotit sérové ​​koncentrace (neuro)zánětlivých a neurodegenerativních markerů, včetně interleukinů a S-100B, NSE, NfL, mezi dalšími potenciálními biomarkery, spolu s koncentracemi koagulačních faktorů a parametry hemostázy u pacientů s elektivní ortopedickou operací s POD/POCD a bez nich.
4. Porovnejte sérové ​​markery s incidencí a závažností monitorování POD/POCD a ANI(TM) a zjistěte, zda monitorování ANI(TM) může indikovat perioperační zánět a predikovat POD/POCD, 5.) Zhodnotit předoperačně hodnocené osobnostní rysy, křehkost, deprese a úzkosti u pacientů s elektivní ortopedickou operací s POD/POCD a bez něj, aby se určila jejich prediktivní hodnota s ohledem na POD/POCD.

6.) Korelace rozdílů mezi pohlavími v HRV a neurozánětu bude hodnocena ve všech fázích studie a bude provedena analýza podskupin. Výsledky budou zveřejněny podle pokynů SAGER.

PACIENTI:

Do aktuální pilotní studie bude zařazeno sto padesát (75 účastníků ve věku 50–75 let a 75 pacientů > 75 let) jedinců. Pacienti podstoupí podrobné neurokognitivní vyšetření neuropsychology pomocí souboru testů, které zahrnují následující testy CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (různé formy Confusion Assessment Method); DOS (Delirium Observation Scale); BPI (Behavioral Pain Scale); CPOT (nástroj pro pozorování kritické bolesti); GDS (škála geriatrické deprese); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (škála hodnocení deliria - revidováno-98); NRS (Numerical Rating Scale); EQ-5D-5L (Dotazník zdraví).

DEMOGRAFIE A LÉKAŘSKÁ HISTORIE:

Vhodní pacienti budou identifikováni screeningem pacientů v ambulanci a při příjmu na oddělení (den před plánovanou operací). Po získání informovaného souhlasu bude každý účastník studie dotazován na základní demografické údaje (věk, pohlaví, vzdělání, index tělesné hmotnosti, pohlaví, etnický původ, fyzický stav Americké společnosti pro anesteziologii). Zaznamenáme sociální anamnézu včetně užívání tabáku, komorbidit, dlouhodobé medikace a typu operace.

POZNÁNÍ:

Na začátku podstoupí všichni pacienti krátké kognitivní vyšetření pomocí testu MoCA; (provádí Anesteziologická klinika) a podrobné předoperační kognitivní vyšetření CERAD (Univerzitní klinika neurologie, Innsbruck). Pokud na začátku identifikujeme pacienty s kognitivní poruchou, pacienti budou mít možnost být o tomto nálezu informováni nebo ne. Pokud je skóre MoCA nižší než 18, pacienti budou ze studie vyloučeni.

DOTAZNÍKY A HODNOCENÍ:

Základní hodnocení všech jednotlivců bude zahrnovat následující dotazníky a hodnotící škály:

Činnosti každodenního života budou hodnoceny pomocí:

o Barthelův index

Bolest bude hodnocena pomocí:

• Číselná ratingová stupnice (NRS)
• Behavioral Pain Inventory (BPI)
• Nástroj Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) Osobnostní rysy jsou hodnoceny pomocí
• The Big Five Inventory (BFI-10;) Fraility bude posouzena podle
• The Clinical Frailty Scale (CFS)

Agitace/sedace budou kategorizovány pomocí:

• Richmondova škála sedace agitace (RASS) Delirium se hodnotí pomocí následujících škál
• Metoda hodnocení zmatenosti (CAM/CAM-ICU)
• 3D CAM
• DOS Hodnotí se deprese, úzkost a stres
• Škála deprese, úzkosti a stresu (DASS)
• Škála geriatrické deprese Kvalita života se hodnotí pomocí
• EQ-5D-5L Všechny dotazníky a hodnotící škály budou během studie administrovány vyškoleným personálem.

MONITOROVÁNÍ ANI™:

Základní monitorování ANI™ bude provedeno den před operací a bude zaznamenáno po dobu alespoň 5 minut pro všechny účastníky studie.

DIAGNOSTICKÉ VYPRACOVÁNÍ A VZORKY KRVE:

Kromě krevních vzorků pro rutinní diagnostické vyšetření jsou k dispozici zánětlivé markery včetně C-reaktivního proteinu (CRP), interleukinů (IL) a chemokinů, prokalcitoninu (PCT), jakož i biomarkery neurogenerace/neurozánětu a markery narušení hematoencefalické bariéry ( bude měřena neuron-specifická enoláza (NSE), S100B).

VNITŘNÍ OPERATIVNÍ ŘÍZENÍ:

Pacienti budou sledováni podle mezinárodních směrnic a anestezii bude podávat odpovědný anesteziolog. Rutinní intraoperační a pooperační data specifická pro anestezii budou extrahována z našich elektronických záznamů o anestezii. Intraoperační monitorování hloubky anestezie bude prováděno pomocí bispektrálního indexu (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Spojené státy americké) a zaslepeného monitorování ANI™. Data budou zaznamenána a extrahována z našeho elektronického záznamu o anestezii. Intraoperační data budou zahrnovat dobu anestezie a chirurgického zákroku, intraoperační hospodaření s tekutinami, krevní ztráty, intraoperační medikaci, dávky katecholaminů a vazopresorů, hemodynamické parametry a analýzu arteriálních krevních plynů.

POOPERAČNÍ SCREENING:

Po operaci budou pacienti vyšetřováni na POD dvakrát denně (ráno mezi 5:00 a 10:00 a večer mezi 17:00 a 22:00), stejně jako kdykoli u pacientů dojde ke změně duševního stavu. Bdělost a aktivita pacienta bude charakterizována škálou RASS.

Pacienti s intubovanou POD budou vyšetřeni pomocí RASS a CAM-JIP. Všichni ostatní pacienti, POD budou hodnoceni pomocí 3D-CAM/CAM a DOS. Kromě toho bude pacientova tabulka zkontrolována na případné příznaky, které lze připsat POD a CHART-DEL. Doba trvání POD a jakékoli interferující léky budou zdokumentovány. Závažnost POD se hodnotí pomocí 3DCAM a CAM-S. Podtyp POD bude posuzován podle skóre RASS pacienta (skóre RASS -4 nebo -5 nebude u screeningu deliria uvažováno, hyperaktivní POD odpovídá pozitivnímu screeningu deliria a skóre RASS > 0, bude uvažováno hypoaktivní delirium pokud je skóre RASS <1). Pacienti jsou považováni za delirantní, pokud mají RASS vyšší nebo rovný -3 a pozitivní výsledek CAM-ICU. Subsyndromální POD bude přiřazen, pokud je skóre Confusion Assessment Method (CAM) nebo CAM-ICU pozitivní u 1 nebo 2 položek ze 4. Pooperační bolest bude hodnocena pomocí numerické hodnotící škály (NRS) současně se screeningem deliria a léky budou zaznamenány.

NÁSLEDUJÍCÍ:

Devadesát dní po operaci budou pacienti pozváni ke kontrole. Všichni pacienti budou hodnoceni pomocí MoCA, dotazníku EQ-5D-5L, DASS, GDS, CSF, Barthelova indexu a hodnocení bolesti. Všechny subjekty projdou strukturovaným neurokognitivním hodnocením na neurologické klinice v Innsbrucku.

Jeden rok po operaci budou pacienti telefonicky kontaktováni za účelem získání jejich Barthelova indexu a EQ-5D-5L.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

SPSS bude použit pro statistickou analýzu. Nebyl proveden žádný výpočet velikosti vzorku kvůli průzkumné povaze této pilotní studie a neznámým účinkům monitorování ANI™. Průběžná analýza bude provedena po zařazení 75 pacientů a studie může být v té době ukončena. K charakterizaci studované populace a skupin bude použita deskriptivní statistika. V závislosti na distribuci dat (parametrická versus neparametrická) bude vypočítán buď interval spolehlivosti a rozmezí, nebo průměr a směrodatná odchylka. Frekvence a poměry šancí se vypočítávají pomocí křížových tabulek a testů chí-kvadrát. Budou provedeny analýzy podskupin s ohledem na předoperační kognitivní funkce, komorbidity a medikaci. Rozdíly mezi skupinami porovnávající dvě skupiny budou podle potřeby hodnoceny pomocí Studentova t testu nebo Mann-Whitneyho U testu. Pro srovnání více než dvou skupin bude použit jednocestný test ANOVA nebo Kruskal-Wallisův test s post hoc Bonferroniho testem. Pro kandidátní sérové ​​markery budou provedeny analýzy provozní křivky přijímače. Prediktivní hodnota kandidátních sérových proteinů, ANI™, křehkosti, osobnostních rysů pro výskyt deliria a pooperační kognice bude hodnocena pomocí logistických regresních analýz. Pearsonův nebo Spearmanův hodnostní test bude vypočítán pro posouzení korelací. Hladina významnosti bude nastavena na p<0,05.

HODNOCENÍ RIZIKA:

Během období studie od výchozího stavu do 90 dnů po operaci bude odebráno celkem 140 ml krve. Použití monitorování ANI™, klinických dotazníků a hodnotících škál nepředstavuje pro účastníky žádné další zdravotní riziko. V případě diagnózy demence bude pacientům nabídnuta možnost prezentovat se v ambulanci paměti.