Forutsi postoperativt delirium med hjertefrekvensvariabilitet oppnådd ved Analgesi Nociception Index (DANI)

Kolinerg svikt er en funksjon av menneskelig aldring som er assosiert med nevrokognitive lidelser, inkludert delirium og den vanligste demensen, Alzheimers sykdom. Selv om de eksakte mekanismene som er involvert i utviklingen av delirium fortsatt er dårlig forstått, en unormal stressrespons og nevrotransmitterubalanse, spesielt acetylkolin, samt aldersrelaterte endringer i nedgangen av det parasympatiske systemet, økte nivåer av (nevro)betennelse, og redusert motstandskraft i den menneskelige hjernen anses som avgjørende elementer i patofysiologien til delirium. Derfor har eldre pasienter som gjennomgår kirurgi økt risiko for å utvikle postoperativt delirium (POD) og postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD). Flere risikofaktorer for utvikling av POD er ​​for tiden diskutert, inkludert eldre alder, nevrokognitiv svikt, skrøpelighet, komorbiditet, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom. De tilgjengelige vitenskapelige bevisene, hovedsakelig fra dyrestudier, men også fra noen få menneskelige studier, understreker at induksjon av nevrobetennelse i sentralnervesystemet utløses av kirurgiske traumer. Vagalnerven koordinerer de fleste fysiologiske funksjoner, inkludert det kardiovaskulære systemet og immunsystemet. Perifere cytokiner kan stimulere den afferente vagusnerven og stimulere den resiproke responsen til hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og anti-inflammatoriske vagale aktiviteter (via α7nACHR på makrofager i milten, som hemmer cytokinproduksjonen). Denne mekanismen har betydelige kliniske implikasjoner fordi elektrisk stimulering av vagusnerven kan kontrollere betennelse og organskade ved infeksjonssykdommer og inflammatoriske sykdommer. Vagal nervestimulering forhindrer organskade og systemisk betennelse ved å hemme cytokinproduksjonen i milten.

Nyere fysiologiske og anatomiske studier tyder på at betennelse reguleres av nevroimmune multisynaptiske interaksjoner mellom vagale og splanchniske nerver for å modulere milten. Generelt støtter de fleste studier vagal-cøliaki ganglion-forbindelsen, selv om andre studier ikke har bekreftet denne sammenhengen på grunn av begrensninger i eksperimentelle teknikker. I motsetning til rollen til den parasympatiske vagusnerven, har innerveringen av milten av den sympatiske miltenerven blitt godt dokumentert av en rekke neuroanatomiske studier i forskjellige arter, inkludert gnagere, katter og mennesker. Flere kliniske studier pågår som viser at elektrisk vagusstimulering er en lovende tilnærming for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer. Vagal nervestimulering reduserte blodmarkører for betennelse som C-reaktivt protein og fekalt kalprotektin, forbedret humør hos 5 av 7 pasienter med Crohns sykdom, forbedret kliniske symptomer på revmatoid artritt og signifikant reduserte serumnivåer av inflammatoriske cytokiner som TNF-alfa og IL-6. Pasienter med delirium har en unormal respons fra det autonome nervesystemet som vurderes ved EKG-opptak og head-up-tilt-testen. Dataene deres viser parasympatisk dysfunksjon hos deliriske pasienter (på intensivavdelingen og postoperativt). For eksempel, Satomoto et al. fant en sammenheng mellom preoperativ hjertefrekvensvariasjon og utvikling av POD hos pasienter i alderen 65 år eller eldre som gjennomgikk planlagt åpen hjerteoperasjon, med høyfrekvente komponenter i EKG, ansett for å være parasympatisk nerveaktivitet, som ble redusert hos pasienter med deliri. Dermed kan utbruddet av POD være assosiert med preoperativ funksjonell nedgang av autonome nerver, spesielt parasympatiske nerver.

ANALGESIA NOCICEPTION INDEKSEN Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Frankrike) er en relativt ny teknologi utviklet for å vurdere intraoperativ smerte under generell anestesi. Systemet gir måling av parasympatisk tonus og evaluering av sympatisk-parasympatisk balanse under kirurgi utledet fra EKG. Fordi kirurgisk stress påvirker den sympatisk-parasympatiske balansen, som kan oppdages ved en endring i hjertefrekvensvariabilitet (HRV). Påvirkningen av kirurgisk stress på HRV og en forskyvning av det autonome nervesystemet mot sympatisk aktivitet er vist i flere studier.

Den (nevro)inflammatoriske hypotesen om delirium støttes av biomarkørstudier som viser økte nivåer av cytokiner og nevroaksonale skademarkører hos pasienter med POD. Imidlertid gjenstår samspillet mellom kirurgisk stress og betennelse som fører til parasympatisk-sympatisk ubalanse og kolinerg dysfunksjon som resulterer i nevroinflammasjon å karakteriseres i dybden. Så vidt vi vet, vil dette være den første studien som korrelerer det autonome nervesystemet ved ANI™-overvåking med flere serummarkører involvert i nevronal skade, nevroinflammasjon og stressrespons.

Hensikten med den følgende pilotstudien er å evaluere hjertefrekvensvariabilitet (HRV), som indikerer sympatisk-parasympatisk balanse, ved å bruke ANI™-overvåking før, under og etter anestesi og dets forhold til POD hos pasienter som gjennomgår moderat til høyrisiko ortopedisk eller traumer kirurgi.

PRIMÆRE MÅL:

1. Karakteriser den sympatisk-parasympatiske balansen ved ANI™-overvåking (pre-, under og postoperativ) hos elektiv ortopedisk kirurgipasienter og dens forhold til forekomsten og alvorlighetsgraden av POD og POCD, OG
2. For å evaluere kognisjon og kognitiv nedgang 90 dager etter operasjonen hos elektiv ortopedisk kirurgipasienter med og uten POD, OG
3. For å evaluere serumkonsentrasjoner av (nevro-)inflammatoriske og nevrodegenerative markører, inkludert interleukiner og S-100B, NSE, NfL, blant andre potensielle biomarkører, sammen med koagulasjonsfaktorkonsentrasjoner og hemostaseparametere hos elektiv ortopedisk kirurgi pasienter med og uten POD/POCD.
4. Korreler serumavledede markører med forekomsten og alvorlighetsgraden av POD/POCD og ANI(TM)-overvåking og avgjør om ANI(TM)-overvåking kan indikere perioperativ inflammasjon og forutsi POD/POCD, 5.) For å evaluere preoperativt vurderte personlighetstrekk, skrøpelighet, depresjon og angst hos elektiv ortopedisk kirurgipasienter med og uten POD/POCD for å finne ut om deres prediktiv verdi med hensyn til POD/POCD.

6.) Korrelasjon av kjønnsforskjeller i HRV og nevroinflammasjon vil bli vurdert på alle studiestadier og undergruppeanalyse vil bli utført. Resultatene vil bli publisert i henhold til SAGERs retningslinjer.

PASIENTER:

Ett hundre og femti (75 deltakere i alderen 50-75 år og 75 pasienter >75 år) vil bli registrert i den nåværende pilotstudien. Pasienter vil gjennomgå en detaljert nevrokognitiv vurdering av nevropsykologer ved å bruke et batteri av tester som inkluderer følgende tester CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (ulike former for Confusion Assessment Method); DOS (Delirium Observation Scale); BPI (Behavioral Pain Scale); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (geriatrisk depresjonsskala); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (Delirium Rating Scale -Revised-98); NRS (Numerical Rating Scale); EQ-5D-5L (Helsespørreskjema).

DEMOGRAFIKK OG MEDISINSK HISTORIE:

Kvalifiserte pasienter vil bli identifisert ved screening av pasienter i poliklinikken og ved innleggelse på avdelingen (én dag før planlagt operasjon). Etter å ha innhentet informert samtykke, vil hver studiedeltaker bli intervjuet for grunnleggende demografiske data (alder, kjønn, utdanning, kroppsmasseindeks, kjønn, etnisitet, American Society of Anesthesiology fysisk status). Vi vil registrere sosial historie inkludert tobakksbruk, komorbiditeter, langvarige medisiner og type kirurgi.

COGNITION:

Ved baseline vil alle pasienter gjennomgå en kort kognitiv vurdering ved bruk av MoCA-testen; (utført av Anestesiologisk avdeling) og en detaljert preoperativ kognitiv vurdering CERAD (University Clinic of Neurology, Innsbruck). Hvis vi identifiserer pasienter med kognitiv svikt ved baseline, vil pasientene ha muligheten til å bli informert om dette funnet eller ikke. Hvis MoCA-skåren er mindre enn 18, vil pasienter bli ekskludert fra studien.

SPØRRESKJEMA OG VURDERINGSSKALA:

Grunnvurderingen av alle individer vil inkludere følgende spørreskjemaer og vurderingsskalaer:

Dagliglivets aktiviteter vil bli vurdert ved å bruke:

o Barthel-indeksen

Smerte vil bli vurdert ved å bruke:

• Den numeriske vurderingsskalaen (NRS)
• Behavioral Pain Inventory (BPI)
• The Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) Personlighetstrekk vurderes ved hjelp av
• The Big Five Inventory (BFI-10;) skrøpelighet vil bli vurdert av
• The Clinical Frailty Scale (CFS)

Agitasjon/sedasjon vil bli kategorisert ved å bruke:

• Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) Delirium vurderes ved å bruke følgende skalaer
• Forvirringsvurderingsmetode (CAM/CAM-ICU)
• 3D CAM
• DOS Depresjon, angst og stress vil bli vurdert av
• Depresjon, angst og stressskala (DASS)
• Geriatrisk depresjonsskala Livskvalitet vurderes vha
• EQ-5D-5L Alle spørreskjemaer og vurderingsskalaer vil bli administrert av opplært personale gjennom hele studien.

ANI™-OVERVÅKNING:

Baseline ANI™-overvåking vil bli administrert dagen før operasjonen og registrert i minst 5 minutter for alle studiedeltakerne.

DIAGNOSTISK UNDERVISNING OG BLODPRØVER:

I tillegg til blodprøver for rutinemessig diagnostisk opparbeiding, inflammatoriske markører inkludert C-reaktivt protein (CRP), interleukiner (IL) og kjemokiner, prokalsitonin (PCT), samt biomarkører for nevrogenerasjon/nevroinflammasjon og markører for forstyrrelse av blod-hjernebarriere ( nevronspesifikk enolase (NSE), S100B) vil bli målt.

INTRAOPERATIV LEDELSE:

Pasientene vil bli overvåket i henhold til internasjonale retningslinjer og anestesi vil bli administrert av ansvarlig anestesilege. Rutinemessige intraoperative og postoperative anestesispesifikke data vil bli hentet ut fra våre elektroniske anestesijournaler. Intraoperativ overvåking av anestesidybden vil bli utført ved bruk av Bispectral Index (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, USA) og blindet ANI™-overvåking. Data vil bli registrert i og hentet fra vår elektroniske anestesijournal. Intraoperative data vil inkludere tidspunkt for anestesi og kirurgi, intraoperativ væskebehandling, blodtap, intraoperative medisiner, katekolamin- og vasopressordoser, hemodynamiske parametere og arteriell blodgassanalyse.

POSTOPERATIV SCREENING:

Etter operasjonen vil pasienter bli screenet for POD to ganger daglig (morgen mellom kl. 05.00 og 10.00 og kveld mellom kl. 17.00 og 22.00), så vel som når pasienter viser en endring i mental status. Pasientens årvåkenhet og aktivitet vil være preget av RASS-skalaen.

Pasienter med intubert POD vil bli vurdert av RASS og CAM-ICU. Alle andre pasienter, POD vil bli evaluert av 3D-CAM/CAM og DOS. I tillegg vil pasientens diagram bli gjennomgått for eventuelle symptomer som kan tilskrives POD og CHART-DEL. Varigheten av POD og eventuelle forstyrrende medisiner vil bli dokumentert. Alvorlighetsgraden av POD vurderes ved hjelp av 3DCAM og CAM-S. Undertypen av POD vil bli vurdert i henhold til pasientens RASS-skåre (RASS-skår på -4 eller -5 vil ikke bli vurdert for deliriumscreening, hyperaktiv POD tilsvarer en positiv deliriumscreening og en RASS-score > 0, hypoaktivt delirium vil bli vurdert hvis RASS-poengsummen er <1). Pasienter anses som deliriske hvis de har en RASS større enn eller lik -3 og et positivt CAM-ICU-resultat. Subsyndromal POD vil bli tildelt hvis Confusion Assessment Method (CAM) eller CAM-ICU-skåren er positiv på 1 eller 2 elementer av 4. Postoperativ smerte vil bli vurdert ved hjelp av Numerical Rating Scale (NRS) samtidig som deliriumscreening og medisinering vil bli registrert.

OPPFØLGING:

Nitti dager etter operasjonen vil pasientene bli invitert til oppfølging. Alle pasienter vil bli vurdert ved hjelp av MoCA, EQ-5D-5L spørreskjema, DASS, GDS, CSF, Barthel Index og smertevurdering. Alle fag skal gjennomgå en strukturert nevrokognitiv vurdering ved nevrologisk avdeling, Innsbruck.

Ett år etter operasjonen vil pasientene bli kontaktet på telefon for å få sin Barthel Index og EQ-5D-5L.

STATISTISK ANALYSE:

SPSS vil bli brukt til statistisk analyse. Ingen prøvestørrelsesberegning ble utført på grunn av den utforskende karakteren til denne pilotstudien og de ukjente effektene av ANI™-overvåking. En interimsanalyse vil bli utført etter at 75 pasienter er registrert og studien kan avsluttes på det tidspunktet. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å karakterisere studiepopulasjonen og gruppene. Avhengig av fordelingen av dataene (parametrisk versus ikke-parametrisk), vil enten konfidensintervallet og området eller gjennomsnittet og standardavviket beregnes. Frekvenser og oddsforhold beregnes ved hjelp av krysstabeller og kjikvadrat-tester. Undergruppeanalyser vil bli utført med hensyn til preoperativ kognitiv funksjon, komorbiditeter og medisiner. Gruppeforskjeller som sammenligner to grupper vil bli vurdert ved hjelp av Student t-test eller Mann-Whitney U-test, etter behov. For sammenligninger av mer enn to grupper vil enveis ANOVA eller Kruskal-Wallis test med post hoc Bonferroni test bli brukt. Mottakeroperasjonskurveanalyser vil bli utført for kandidatserummarkørene. Den prediktive verdien av kandidatserumproteiner, ANI™, skrøpelighet, personlighetstrekk for forekomst av delirium og postoperativ kognisjon vil bli vurdert ved logistiske regresjonsanalyser. Pearson eller Spearman rang test vil bli beregnet for å vurdere korrelasjoner. Signifikansnivået settes til p<0,05.

RISIKOVURDERING:

Totalt 140 ml blod vil bli samlet gjennom hele studieperioden fra baseline til 90 dager etter operasjonen. Det er ingen ytterligere helserisiko for deltakerne ved bruk av ANI™-overvåking, kliniske spørreskjemaer og vurderingsskalaer. Ved diagnostisering av demens vil pasienter få tilbud om å stille ved Minnepoliklinikken.