通过镇痛伤害指数获得的心率变异性预测术后谵妄 (DANI)

胆碱能衰竭是人类衰老的一个功能，与神经认知障碍有关，包括谵妄和最常见的痴呆症阿尔茨海默病。 尽管人们对谵妄发生的确切机制仍知之甚少，但异常的应激反应和神经递质失衡，尤其是乙酰胆碱，以及与年龄相关的副交感系统衰退、（神经）炎症水平增加和人脑恢复能力的降低被认为是谵妄病理生理学的关键因素。 因此，接受手术的老年患者发生术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）的风险增加。 目前正在讨论 POD 发生的几个危险因素，包括年龄较大、神经认知障碍、虚弱、合并症、神经或精神疾病。 现有的科学证据（主要来自动物研究，但也来自一些人体研究）强调，中枢神经系统中神经炎症的诱发是由手术创伤引发的。 迷走神经协调大多数生理功能，包括心血管和免疫系统。 外周细胞因子可以刺激传入迷走神经，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的相互反应和抗炎迷走神经活动（通过脾脏巨噬细胞上的α7nACHR，抑制细胞因子的产生）。 这种机制具有重要的临床意义，因为迷走神经的电刺激可以控制感染性和炎症性疾病中的炎症和器官损伤。 迷走神经刺激通过抑制脾脏中细胞因子的产生来预防器官损伤和全身炎症。

最近的生理和解剖学研究表明，炎症是通过迷走神经和内脏神经之间的神经免疫多突触相互作用来调节的，从而调节脾脏。 一般来说，大多数研究支持迷走神经-腹腔神经节的联系，尽管其他研究由于实验技术的限制尚未证实这种联系。 与副交感迷走神经的作用相反，脾交感神经对脾的神经支配已被多种物种（包括啮齿动物、猫和人类）的神经解剖学研究充分记录。 正在进行的几项临床研究表明，迷走神经电刺激是治疗慢性炎症性疾病的一种有前途的方法。 迷走神经刺激减少了炎症的血液标志物，如 C 反应蛋白和粪便钙卫蛋白，改善了 7 名克罗恩病患者中的 5 名情绪，改善了类风湿性关节炎的临床症状，并显着降低了炎症细胞因子（如 TNF-α）的血清水平和IL-6。 通过心电图记录和平视倾斜测试评估，谵妄患者的自主神经系统反应异常。 他们的数据显示神志不清的患者（在 ICU 内和术后）存在副交感功能障碍。 例如，佐本等人。研究发现，65 岁或以上接受计划的心脏直视手术的患者术前心率变异性与 POD 的发生之间存在相关性，心电图的高频成分（被认为是副交感神经活动）在精神错乱的患者中减少。 因此，POD的发生可能与术前自主神经尤其是副交感神经的功能衰退有关。

镇痛伤害指数 镇痛伤害指数（ANI™，Mdoloris Medical Systems，Loos，法国）是一项相对较新的技术，旨在评估全身麻醉期间的术中疼痛。 该系统在手术期间根据心电图提供副交感神经张力的测量和交感-副交感平衡的评估。 因为手术应激会影响交感-副交感平衡，这可以通过心率变异性 (HRV) 的变化来检测。 多项研究已显示手术应激对 HRV 的影响以及自主神经系统向交感神经活动的转变。

生物标志物研究支持了谵妄的（神经）炎症假说，该研究显示 POD 患者细胞因子和神经轴突损伤标志物水平升高。 然而，手术应激和导致副交感神经失衡和胆碱能功能障碍导致神经炎症的炎症之间的相互作用仍有待深入研究。 据我们所知，这将是第一项通过 ANI™ 监测将自主神经系统与涉及神经元损伤、神经炎症和应激反应的多种血清标记物关联起来的研究。

以下试点研究的目的是使用 ANI™ 监测麻醉前、麻醉期间和麻醉后评估代表交感-副交感平衡的心率变异性 (HRV)，及其与接受中度至高风险骨科或创伤的患者 POD 的关系外科手术。

主要目标：

1. 通过 ANI™ 监测（术前、术中和术后）表征择期骨科手术患者的交感-副交感平衡及其与 POD 和 POCD 的发生率和严重程度的关系，以及
2. 评估患有或不患有 POD 的择期骨科手术患者术后 90 天的认知能力和认知能力下降，以及
3. 评估患有或不患有 POD/POCD 的择期骨科手术患者的（神经）炎症和神经退行性标志物的血清浓度，包括白细胞介素和 S-100B、NSE、NfL 以及其他潜在的生物标志物，以及凝血因子浓度和止血参数。
4. 将血清来源标记物与 POD/POCD 和 ANI(TM) 监测的发生率和严重程度相关联，并确定 ANI(TM) 监测是否可以指示围手术期炎症并预测 POD/POCD，5.) 评估术前评估的人格特质、虚弱、研究人员对患有和不患有 POD/POCD 的择期骨科手术患者的抑郁和焦虑进行了研究，以确定它们是否对 POD/POCD 具有预测价值。

6.) 将在所有研究阶段评估 HRV 和神经炎症的性别差异的相关性，并进行亚组分析。 结果将根据 SAGER 指南发布。

患者：

目前的试点研究将招募一百五十人（75 名年龄在 50-75 岁之间的参与者和 75 名>75 岁的患者）。 神经心理学家将使用一系列测试对患者进行详细的神经认知评估，其中包括以下测试：CERAD（建立阿尔茨海默病登记协会）； MoCA（蒙特利尔认知评估）； CAM/CAM-ICU/3D-CAM（各种形式的混乱评估方法）； DOS（谵妄观察量表）； BPI（行为疼痛量表）； CPOT（严重疼痛观察工具）； GDS（老年抑郁量表）； BFI-10（大五库存-10）； DRSR-98（谵妄评定量表 -Revised-98）； NRS（数字评定量表）； EQ-5D-5L（健康调查问卷）。

人口统计和病史：

将通过在门诊和进入病房时（预定手术前一天）对患者进行筛查来确定符合资格的患者。 在获得知情同意后，每位研究参与者将接受基本人口统计数据的采访（年龄、性别、教育程度、体重指数、性别、种族、美国麻醉学会身体状况）。 我们将记录社会史，包括吸烟、合并症、长期药物治疗和手术类型。

认识：

在基线时，所有患者都将使用 MoCA 测试进行简短的认知评估； （由麻醉科执行）和详细的术前认知评估 CERAD（因斯布鲁克神经病学大学诊所）。 如果我们在基线时识别出患有认知障碍的患者，患者将可以选择是否被告知这一发现。 如果 MoCA 评分低于 18，患者将被排除在研究之外。

调查问卷和评级量表：

所有个人的基线评估将包括以下调查问卷和评级量表：

日常生活活动将使用以下方式进行评估：

o 巴塞尔指数

将使用以下方法评估疼痛：

• 数字评定量表 (NRS)
• 行为疼痛量表 (BPI)
• 重症监护疼痛观察工具 (CPOT) 人格特征的评估使用
• 五大量表 (BFI-10；) 脆弱性将由以下人员进行评估：
• 临床衰弱量表 (CFS)

激动/镇静将使用以下分类：

• 里士满激越镇静量表 (RASS) 使用以下量表评估谵妄
• 意识混乱评估方法（CAM/CAM-ICU）
• 3D CAM
• DOS 抑郁、焦虑和压力将通过以下方式进行评估：
• 抑郁、焦虑和压力量表 (DASS)
• 老年抑郁量表 生活质量的评估采用
• EQ-5D-5L 在整个研究过程中，所有问卷和评级量表均将由经过培训的工作人员进行管理。

ANI™ 监控：

基线 ANI™ 监测将在手术前一天进行，并为所有研究参与者记录至少 5 分钟。

诊断检查和血样：

除了用于常规诊断检查的血液样本外，还包括 C 反应蛋白 (CRP)、白细胞介素 (IL) 和趋化因子、降钙素原 (PCT) 等炎症标志物，以及神经发生/神经炎症的生物标志物和血脑屏障破坏的标志物。将测量神经元特异性烯醇化酶 (NSE)、S100B)。

术中管理：

将根据国际指南对患者进行监测，并由负责的麻醉师进行麻醉。 常规术中和术后麻醉特定数据将从我们的电子麻醉记录中提取。 术中麻醉深度监测将使用双频指数（Bispectral Index™，美敦力，明尼阿波利斯，美国）和盲法 ANI™ 监测进行。 数据将记录在我们的电子麻醉记录中并从中提取。 术中数据包括麻醉和手术时间、术中液体管理、失血量、术中药物、儿茶酚胺和血管加压药剂量、血流动力学参数和动脉血气分析。

术后筛查：

手术后，患者将每天接受两次 POD 筛查（早上 5:00 至 10:00 之间，晚上 5:00 至 10:00 之间），以及患者出现精神状态变化的任何时间。 患者的警觉性和活动性将通过 RASS 量表来表征。

插管 POD 患者将由 RASS 和 CAM-ICU 进行评估。 所有其他患者的 POD 将通过 3D-CAM/CAM 和 DOS 进行评估。 此外，还将检查患者病历中是否有任何可归因于 POD 和 CHART-DEL 的症状。 POD 的持续时间和任何干扰药物都将被记录下来。 使用 3DCAM 和 CAM-S 评估 POD 的严重程度。 POD的亚型将根据患者的RASS评分进行评估（RASS评分为-4或-5将不考虑用于谵妄筛查，亢进的POD对应于阳性谵妄筛查并且RASS评分> 0，将考虑低活性谵妄如果 RASS 分数 <1)。 如果患者的 RASS 大于或等于 -3 并且 CAM-ICU 结果呈阳性，则认为患者神志不清。 如果混乱评估方法 (CAM) 或 CAM-ICU 评分在 4 项中的 1 项或 2 项中呈阳性，则将分配亚综合征 POD。术后疼痛将在谵妄筛查的同时使用数字评定量表 (NRS) 进行评估，用药将被记录。

后续行动：

手术后九十天，将邀请患者进行随访。 所有患者都将使用 MoCA、EQ-5D-5L 问卷、DASS、GDS、CSF、Barthel 指数和疼痛评估进行评估。 所有受试者都将在因斯布鲁克神经病学系接受结构化神经认知评估。

手术后一年，我们将通过电话联系患者以获取其 Barthel 指数和 EQ-5D-5L。

统计分析：

SPSS将用于统计分析。 由于该试点研究的探索性质以及 ANI™ 监测的未知影响，未进行样本量计算。 中期分析将在 75 名患者入组后进行，届时研究可能会终止。 描述性统计数据将用于描述研究人群和群体的特征。 根据数据的分布（参数与非参数），将计算置信区间和范围或平均值和标准差。 使用交叉表和卡方检验计算频率和优势比。 将针对术前认知功能、合并症和药物进行亚组分析。 将酌情使用学生 t 检验或曼-惠特尼 U 检验来评估比较两组的组差异。 对于两组以上的比较，将使用单向方差分析或 Kruskal-Wallis 检验和事后 Bonferroni 检验。 将对候选血清标志物进行受试者工作曲线分析。 将通过逻辑回归分析评估候选血清蛋白、ANI™、虚弱、人格特征对谵妄发生和术后认知的预测价值。 将计算皮尔逊或斯皮尔曼等级检验来评估相关性。 显着性水平将设置为 p<0.05。

风险评估：

从基线到手术后 90 天的整个研究期间，将总共收集 140 毫升血液。 使用 ANI™ 监测、临床问卷和评级量表不会给参与者带来额外的健康风险。 如果诊断出痴呆症，患者将有机会到记忆门诊就诊。