Förutsäga postoperativt delirium med hjärtfrekvensvariabilitet Erhållen av Analgesi Nociception Index (DANI)

Kolinerg misslyckande är en funktion av mänskligt åldrande som är associerad med neurokognitiva störningar, inklusive delirium och den vanligaste demenssjukdomen, Alzheimers sjukdom. Även om de exakta mekanismerna som är involverade i utvecklingen av delirium fortfarande är dåligt förstådda, en onormal stressrespons och obalans i neurotransmittorn, särskilt acetylkolin, såväl som åldersrelaterade förändringar i nedgången av det parasympatiska systemet, ökade nivåer av (neuro)inflammation och minskad motståndskraft hos den mänskliga hjärnan anses vara avgörande element i patofysiologin för delirium. Därför löper äldre patienter som genomgår operation en ökad risk att utveckla postoperativt delirium (POD) och postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD). Flera riskfaktorer för utvecklingen av POD diskuteras för närvarande, inklusive högre ålder, neurokognitiv funktionsnedsättning, skörhet, komorbiditet, neurologisk eller psykiatrisk sjukdom. De tillgängliga vetenskapliga bevisen, mestadels från djurstudier men också från ett fåtal humanstudier, understryker att induktionen av neuroinflammation i det centrala nervsystemet utlöses av kirurgiskt trauma. Vagalnerven koordinerar de flesta fysiologiska funktioner, inklusive hjärt- och kärlsystemet och immunsystemet. Perifera cytokiner kan stimulera den afferenta vagalnerven och stimulera det reciproka svaret från hypotalamus-hypofys-binjureaxeln och antiinflammatoriska vagalaktiviteter (via α7nACHR på makrofager i mjälten, vilket hämmar cytokinproduktionen). Denna mekanism har betydande kliniska implikationer eftersom elektrisk stimulering av vagusnerven kan kontrollera inflammation och organskada vid infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar. Vagal nervstimulering förhindrar organskador och systemisk inflammation genom att hämma cytokinproduktionen i mjälten.

Nyligen genomförda fysiologiska och anatomiska studier tyder på att inflammation regleras av neuroimmuna multisynaptiska interaktioner mellan vagala och splanchniska nerver för att modulera mjälten. I allmänhet stöder de flesta studier sambandet mellan vagal-celiac ganglion, även om andra studier inte har bekräftat detta samband på grund av begränsningar i experimentella tekniker. I motsats till rollen av den parasympatiska vagusnerven, har innerveringen av mjälten av den sympatiska mjältnerven dokumenterats väl genom ett antal neuroanatomiska studier på olika arter, inklusive gnagare, katter och människor. Flera kliniska studier pågår som visar att elektrisk vagal stimulering är ett lovande tillvägagångssätt för behandling av kroniska inflammatoriska sjukdomar. Vagal nervstimulering minskade blodmarkörer för inflammation som C-reaktivt protein och fekalt kalprotektin, förbättrat humör hos 5 av 7 patienter med Crohns sjukdom, förbättrade kliniska symtom på reumatoid artrit och signifikant minskade serumnivåer av inflammatoriska cytokiner som TNF-alfa och IL-6. Patienter med delirium har ett onormalt autonomt nervsystemssvar som bedömts av EKG-inspelningar och head-up-lutningstestet. Deras data visar parasympatisk dysfunktion hos patienter med deliri (på ICU och postoperativt). Till exempel, Satomoto et al. fann en korrelation mellan preoperativ hjärtfrekvensvariabilitet och utvecklingen av POD hos patienter i åldern 65 år eller äldre som genomgår planerad öppen hjärtoperation, där högfrekventa komponenter i EKG, som anses vara parasympatisk nervaktivitet, reduceras hos patienter med illamående. Sålunda kan uppkomsten av POD vara associerad med den preoperativa funktionella nedgången av autonoma nerver, speciellt parasympatiska nerver.

ANALGESIA NOCICEPTION INDEXET Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Frankrike) är en relativt ny teknik utformad för att bedöma intraoperativ smärta under allmän anestesi. Systemet tillhandahåller mätning av parasympatisk tonus och utvärdering av den sympatisk-parasympatiska balansen under operationen härledd från EKG. Eftersom kirurgisk stress påverkar den sympatiska-parasympatiska balansen, vilket kan upptäckas genom en förändring i hjärtfrekvensvariabilitet (HRV). Inverkan av kirurgisk stress på HRV och en förskjutning av det autonoma nervsystemet mot sympatisk aktivitet har visats i flera studier.

Den (neuro)inflammatoriska hypotesen om delirium stöds av biomarkörstudier som visar ökade nivåer av cytokiner och neuroaxonala skademarkörer hos patienter med POD. Samspelet mellan kirurgisk stress och inflammation som leder till parasympatisk-sympatisk obalans och kolinerg dysfunktion som resulterar i neuroinflammation återstår dock att karakteriseras på djupet. Såvitt vi vet kommer detta att vara den första studien som korrelerar det autonoma nervsystemet genom ANI™-övervakning med flera serummarkörer involverade i neuronal skada, neuroinflammation och stressrespons.

Syftet med följande pilotstudie är att utvärdera hjärtfrekvensvariabilitet (HRV), som indikerar sympatisk-parasympatisk balans, med hjälp av ANI™-övervakning före, under och efter anestesi och dess samband med POD hos patienter som genomgår ortopediska eller traumatiska mått av måttlig till hög risk. kirurgi.

PRIMÄRA MÅL:

1. Karakterisera den sympatiska-parasympatiska balansen genom ANI™-övervakning (pre-, under och postoperativ) hos elektiv ortopedisk kirurgiska patienter och dess förhållande till förekomsten och svårighetsgraden av POD och POCD, OCH
2. Att utvärdera kognition och kognitiv försämring 90 dagar efter operationen hos patienter med elektiv ortopedisk kirurgi med och utan POD, OCH
3. Att utvärdera serumkoncentrationer av (neuro-)inflammatoriska och neurodegenerativa markörer, inklusive interleukiner och S-100B, NSE, NfL, bland andra potentiella biomarkörer, tillsammans med koagulationsfaktorkoncentrationer och hemostasparametrar hos patienter med elektiv ortopedisk kirurgi med och utan POD/POCD.
4. Korrelera serumhärledda markörer med incidensen och svårighetsgraden av POD/POCD och ANI(TM)-övervakning och avgör om ANI(TM)-övervakning kan indikera perioperativ inflammation och förutsäga POD/POCD, 5.) För att utvärdera preoperativt bedömda personlighetsdrag, skröplighet, depression och ångest hos patienter med elektiv ortopedisk kirurgi med och utan POD/POCD för att avgöra om deras prediktivt värde med avseende på POD/POCD.

6.) Korrelation mellan könsskillnader i HRV och neuroinflammation kommer att bedömas vid alla studiestadier och subgruppsanalys kommer att utföras. Resultaten kommer att publiceras enligt SAGERs riktlinjer.

PATIENTER:

Etthundrafemtio (75 deltagare i åldern 50-75 år och 75 patienter >75 år) kommer att inkluderas i den aktuella pilotstudien. Patienterna kommer att genomgå en detaljerad neurokognitiv bedömning av neuropsykologer med hjälp av ett antal tester som inkluderar följande tester CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (olika former av Confusion Assessment Method); DOS (Delirium Observation Scale); BPI (Behavioral Pain Scale); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (Geriatric Depression Scale); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (Delirium Rating Scale -Revised-98); NRS (Numerical Rating Scale); EQ-5D-5L (Hälsoenkät).

DEMOGRAFI OCH MEDICINISK HISTORIA:

Berättigade patienter kommer att identifieras genom screening av patienter på polikliniken och vid inläggning på avdelningen (en dag före den planerade operationen). Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer varje studiedeltagare att intervjuas för grundläggande demografisk data (ålder, kön, utbildning, body mass index, kön, etnicitet, American Society of Anesthesiology fysisk status). Vi kommer att registrera social historia inklusive tobaksbruk, samsjukligheter, långvariga mediciner och typ av operation.

COGNITION:

Vid baslinjen kommer alla patienter att genomgå en kort kognitiv bedömning med hjälp av MoCA-testet; (utförs av institutionen för anestesiologi) och en detaljerad preoperativ kognitiv bedömning CERAD (University Clinic of Neurology, Innsbruck). Om vi ​​identifierar patienter med kognitiv funktionsnedsättning vid baslinjen, kommer patienterna att ha möjlighet att informeras om detta fynd eller inte. Om MoCA-poängen är mindre än 18 kommer patienter att uteslutas från studien.

FRÅGEFORMULÄR OCH BETYDNINGSSKALA:

Baslinjebedömningen av alla individer kommer att inkludera följande frågeformulär och betygsskalor:

Aktiviteter i det dagliga livet kommer att bedömas med hjälp av:

o Barthel Index

Smärta kommer att bedömas med hjälp av:

• Den numeriska betygsskalan (NRS)
• Behavioral Pain Inventory (BPI)
• Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) Personlighetsdrag bedöms med hjälp av
• The Big Five Inventory (BFI-10;) Frailty kommer att bedömas av
• The Clinical Frailty Scale (CFS)

Agitation/sedering kommer att kategoriseras med:

• Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) Delirium bedöms med hjälp av följande skalor
• Förvirringsbedömningsmetod (CAM/CAM-ICU)
• 3D CAM
• DOS Depression, ångest och stress kommer att bedömas av
• Depression, ångest och stressskala (DASS)
• Geriatric Depression Scale Livskvalitet bedöms med hjälp av
• EQ-5D-5L Alla frågeformulär och betygsskalor kommer att administreras av utbildad personal under hela studien.

ANI™-ÖVERVAKNING:

Baseline ANI™-övervakning kommer att administreras dagen före operationen och registreras i minst 5 minuter för alla studiedeltagare.

DIAGNOSTISK UTFÖRANDE OCH BLODPROV:

Förutom blodprover för rutindiagnostik, inflammatoriska markörer inklusive C-reaktivt protein (CRP), interleukiner (IL) och kemokiner, prokalcitonin (PCT), såväl som biomarkörer för neurogeneration/neuroinflammation och markörer för störningar av blod-hjärnbarriären ( neuronspecifikt enolas (NSE), S100B) kommer att mätas.

INTRAOPERATIV LEDNING:

Patienterna kommer att övervakas enligt internationella riktlinjer och anestesi kommer att administreras av ansvarig anestesiläkare. Rutinmässiga intraoperativa och postoperativa anestesispecifika data kommer att extraheras från våra elektroniska anestesijournaler. Intraoperativ övervakning av anestesidjupet kommer att utföras med hjälp av Bispectral Index (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, USA) och blindad ANI™-övervakning. Data kommer att registreras i och extraheras från vår elektroniska anestesijournal. Intraoperativa data kommer att inkludera tid för anestesi och operation, intraoperativ vätskehantering, blodförlust, intraoperativa mediciner, katekolamin- och vasopressordoser, hemodynamiska parametrar och arteriell blodgasanalys.

POSTOPERATIV SCREENING:

Efter operationen kommer patienter att screenas för POD två gånger dagligen (morgon mellan 05:00 och 10:00 och kväll mellan 17:00 och 22:00), såväl som varje gång patienter visar en förändring i mental status. Patienternas vakenhet och aktivitet kommer att kännetecknas av RASS-skalan.

Patienter med intuberad POD kommer att bedömas av RASS och CAM-ICU. Alla andra patienter, POD kommer att utvärderas av 3D-CAM/CAM och DOS. Dessutom kommer patientens diagram att granskas för eventuella symtom som kan hänföras till POD och CHART-DEL. Varaktigheten av POD och eventuella störande mediciner kommer att dokumenteras. Svårighetsgraden av POD bedöms med 3DCAM och CAM-S. Subtypen av POD kommer att bedömas enligt patientens RASS-poäng (RASS-poäng på -4 eller -5 kommer inte att övervägas för deliriumscreening, hyperaktiv POD motsvarar en positiv deliriumscreening och en RASS-poäng > 0, hypoaktivt delirium kommer att övervägas om RASS-poängen är <1). Patienter anses vara illamående om de har ett RASS större än eller lika med -3 och ett positivt CAM-ICU-resultat. Subsyndromal POD kommer att tilldelas om Confusion Assessment Method (CAM) eller CAM-ICU-poängen är positiv på 1 eller 2 objekt av 4. Postoperativ smärta kommer att bedömas med hjälp av Numerical Rating Scale (NRS) samtidigt som deliriumscreening och medicinering kommer att registreras.

UPPFÖLJNING:

Nittio dagar efter operationen kommer patienter att bjudas in för uppföljning. Alla patienter kommer att bedömas med hjälp av MoCA, EQ-5D-5L frågeformulär, DASS, GDS, CSF, Barthel Index och smärtbedömning. Alla ämnen kommer att genomgå en strukturerad neurokognitiv bedömning vid neurologiska institutionen, Innsbruck.

Ett år efter operationen kommer patienter att kontaktas per telefon för att få sitt Barthel Index och EQ-5D-5L.

STATISTISK ANALYS:

SPSS kommer att användas för statistisk analys. Ingen beräkning av provstorleken utfördes på grund av den utforskande karaktären hos denna pilotstudie och de okända effekterna av ANI™-övervakning. En interimsanalys kommer att utföras efter att 75 patienter har registrerats och studien kan avslutas vid den tidpunkten. Beskrivande statistik kommer att användas för att karakterisera studiepopulationen och grupperna. Beroende på fördelningen av data (parametrisk kontra icke-parametrisk), kommer antingen konfidensintervallet och intervallet eller medelvärdet och standardavvikelsen att beräknas. Frekvenser och oddskvoter beräknas med hjälp av korstabeller och chi-kvadrattest. Subgruppsanalyser kommer att utföras med avseende på preoperativ kognitiv funktion, komorbiditeter och mediciner. Gruppskillnader som jämför två grupper kommer att bedömas med Student t-test eller Mann-Whitney U-test, beroende på vad som är lämpligt. För jämförelser av fler än två grupper kommer envägs ANOVA eller Kruskal-Wallis test med post hoc Bonferroni test att användas. Analyser av mottagarens funktionskurva kommer att utföras för kandidatserummarkörerna. Det prediktiva värdet av kandidatserumproteiner, ANI™, skörhet, personlighetsdrag för uppkomsten av delirium och postoperativ kognition kommer att bedömas genom logistiska regressionsanalyser. Pearson eller Spearman rangtest kommer att beräknas för att bedöma korrelationer. Signifikansnivån sätts till p<0,05.

RISKBEDÖMNING:

Totalt 140 ml blod kommer att samlas in under studieperioden från baslinjen till 90 dagar efter operationen. Det finns ingen ytterligare hälsorisk för deltagare från användningen av ANI™-övervakning, kliniska frågeformulär och betygsskalor. Vid diagnosen demens kommer patienterna att erbjudas möjlighet att presentera på Minnespolikliniken.