Predição de delírio pós-operatório com variabilidade da frequência cardíaca obtida pelo índice de analgesia e nocicepção (DANI)

A insuficiência colinérgica é uma função do envelhecimento humano que está associada a distúrbios neurocognitivos, incluindo o delírio e a demência mais comum, a doença de Alzheimer. Embora os mecanismos exatos envolvidos no desenvolvimento do delirium ainda sejam pouco compreendidos, uma resposta anormal ao estresse e um desequilíbrio de neurotransmissores, especialmente a acetilcolina, bem como alterações relacionadas à idade no declínio do sistema parassimpático, aumento dos níveis de (neuro)inflamação e a redução da resiliência do cérebro humano são considerados elementos cruciais na fisiopatologia do delirium. Portanto, pacientes idosos submetidos à cirurgia apresentam risco aumentado de desenvolver delírio pós-operatório (DPO) e disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO). Vários fatores de risco para o desenvolvimento de DPO são atualmente discutidos, incluindo idade avançada, comprometimento neurocognitivo, fragilidade, comorbidade, doença neurológica ou psiquiátrica. A evidência científica disponível, principalmente proveniente de estudos em animais, mas também de alguns estudos em humanos, sublinha que a indução da neuroinflamação no sistema nervoso central é desencadeada por trauma cirúrgico. O nervo vago coordena a maioria das funções fisiológicas, incluindo os sistemas cardiovascular e imunológico. As citocinas periféricas podem estimular o nervo vagal aferente e estimular a resposta recíproca do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e atividades vagais antiinflamatórias (via α7nACHR em macrófagos no baço, que inibe a produção de citocinas). Este mecanismo tem implicações clínicas significativas porque a estimulação elétrica do nervo vago pode controlar a inflamação e a lesão de órgãos em doenças infecciosas e inflamatórias. A estimulação do nervo vagal previne lesões de órgãos e inflamação sistêmica ao inibir a produção de citocinas no baço.

Estudos fisiológicos e anatômicos recentes sugerem que a inflamação é regulada por interações multissinápticas neuroimunes entre os nervos vagal e esplâncnico para modular o baço. Em geral, a maioria dos estudos apoia a conexão gânglio vago-celíaco, embora outros estudos não tenham confirmado esta ligação devido a limitações nas técnicas experimentais. Em contraste com o papel do nervo vago parassimpático, a inervação do baço pelo nervo simpático esplênico foi bem documentada por vários estudos neuroanatômicos em várias espécies, incluindo roedores, gatos e humanos. Vários estudos clínicos estão em andamento mostrando que a estimulação elétrica vagal é uma abordagem promissora para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. A estimulação do nervo vagal reduziu os marcadores sanguíneos de inflamação, como a proteína C reativa e a calprotectina fecal, melhorou o humor em 5 de 7 pacientes com doença de Crohn, melhorou os sintomas clínicos da artrite reumatóide e reduziu significativamente os níveis séricos de citocinas inflamatórias, como o TNF-alfa. e IL-6. Pacientes com delirium apresentam uma resposta anormal do sistema nervoso autônomo, avaliada pelos registros de ECG e pelo teste de inclinação da cabeça erguida. Seus dados mostram disfunção parassimpática em pacientes delirantes (na UTI e no pós-operatório). Por exemplo, Satomoto et al. encontraram uma correlação entre a variabilidade da frequência cardíaca pré-operatória e o desenvolvimento de DPO em pacientes com 65 anos ou mais submetidos a cirurgia cardíaca planejada, com os componentes de alta frequência do ECG, considerados atividade nervosa parassimpática, sendo reduzidos em pacientes delirantes. Assim, o início do DPO pode estar associado ao declínio funcional pré-operatório dos nervos autonômicos, especialmente dos nervos parassimpáticos.

O ÍNDICE DE ANALGESIA NOCICEPTION O Índice de Analgesia Nociception (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, França) é uma tecnologia relativamente nova projetada para avaliar a dor intraoperatória durante anestesia geral. O sistema fornece medição do tônus ​​parassimpático e avaliação do equilíbrio simpático-parassimpático durante a cirurgia derivada do ECG. Porque o estresse cirúrgico afeta o equilíbrio simpático-parassimpático, que pode ser detectado por uma alteração na variabilidade da frequência cardíaca (VFC). A influência do estresse cirúrgico na VFC e uma mudança do sistema nervoso autônomo em direção à atividade simpática foram demonstradas em vários estudos.

A hipótese (neuro)inflamatória do delirium é apoiada por estudos de biomarcadores que mostram níveis aumentados de citocinas e marcadores de dano neuroaxonal em pacientes com DPO. No entanto, a interação entre o estresse cirúrgico e a inflamação que leva ao desequilíbrio parassimpático-simpático e à disfunção colinérgica que resulta em neuroinflamação ainda precisa ser caracterizada em profundidade. Até onde sabemos, este será o primeiro estudo a correlacionar o sistema nervoso autônomo por meio do monitoramento ANI™ com múltiplos marcadores séricos envolvidos em dano neuronal, neuroinflamação e resposta ao estresse.

O objetivo do seguinte estudo piloto é avaliar a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), indicativa do equilíbrio simpático-parassimpático, usando monitoramento ANI™ antes, durante e após a anestesia e sua relação com o DPO em pacientes submetidos a ortopedia ou trauma de risco moderado a alto. cirurgia.

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

1. Caracterizar o equilíbrio simpático-parassimpático pela monitorização do ANI™ (pré, durante e pós-operatório) em pacientes de cirurgia ortopédica eletiva e sua relação com a incidência e gravidade de DPO e DCPO, E
2. Avaliar a cognição e o declínio cognitivo 90 dias após a cirurgia em pacientes de cirurgia ortopédica eletiva com e sem DPO, E
3. Avaliar as concentrações séricas de marcadores (neuro)inflamatórios e neurodegenerativos, incluindo interleucinas e S-100B, NSE, NfL, entre outros potenciais biomarcadores, juntamente com concentrações de fatores de coagulação e parâmetros de hemostasia em pacientes de cirurgia ortopédica eletiva com e sem DPO/DCPO.
4. Correlacionar marcadores derivados de soro com a incidência e gravidade do monitoramento de DPO/DCPO e ANI(TM) e determinar se o monitoramento de ANI(TM) pode indicar inflamação perioperatória e prever DPO/CDPO, 5.) Avaliar traços de personalidade avaliados no pré-operatório, fragilidade, depressão e ansiedade em pacientes de cirurgia ortopédica eletiva com e sem DPO/DCPO para determinar se seu valor preditivo em relação ao DPO/DCPO.

6.) A correlação das diferenças de gênero na VFC e na neuroinflamação será avaliada em todas as fases do estudo e a análise de subgrupo será realizada. Os resultados serão publicados de acordo com as diretrizes do SAGER.

PACIENTES:

Cento e cinquenta (75 participantes com idade entre 50-75 anos e 75 pacientes >75 anos) indivíduos serão inscritos no estudo piloto atual. Os pacientes serão submetidos a uma avaliação neurocognitiva detalhada por neuropsicólogos por meio de uma bateria de testes que inclui os seguintes testes CERAD (Consórcio para Estabelecer um Registro para a Doença de Alzheimer); MoCA (Avaliação Cognitiva de Montreal); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (várias formas do Método de Avaliação de Confusão); DOS (Escala de Observação de Delirium); BPI (Escala Comportamental de Dor); CPOT (Ferramenta de Observação de Dor Crítica); GDS (Escala de Depressão Geriátrica); BFI-10 (Inventário dos Cinco Grandes-10); DRSR-98 (Escala de Avaliação de Delirium -Revisada-98); NRS (Escala de Avaliação Numérica); EQ-5D-5L (Questionário de Saúde).

DEMOGRÁFICA E HISTÓRIA MÉDICA:

Os pacientes elegíveis serão identificados por triagem de pacientes no ambulatório e na admissão na enfermaria (um dia antes da cirurgia agendada). Após obter o consentimento informado, cada participante do estudo será entrevistado para obter dados demográficos básicos (idade, sexo, escolaridade, índice de massa corporal, sexo, etnia, estado físico da Sociedade Americana de Anestesiologia). Registraremos a história social, incluindo uso de tabaco, comorbidades, medicamentos de longo prazo e tipo de cirurgia.

COGNIÇÃO:

No início do estudo, todos os pacientes serão submetidos a uma breve avaliação cognitiva por meio do Teste MoCA; (realizada pelo Departamento de Anestesiologia) e uma avaliação cognitiva pré-operatória detalhada CERAD (Clínica Universitária de Neurologia, Innsbruck). Se identificarmos pacientes com comprometimento cognitivo no início do estudo, os pacientes terão a opção de serem informados sobre esse achado ou não. Se a pontuação MoCA for inferior a 18, os pacientes serão excluídos do estudo.

QUESTIONÁRIOS E ESCALAS DE AVALIAÇÃO:

A avaliação inicial de todos os indivíduos incluirá os seguintes questionários e escalas de avaliação:

As atividades da vida diária serão avaliadas usando:

o O Índice de Barthel

A dor será avaliada usando:

• A Escala de Avaliação Numérica (NRS)
• O Inventário Comportamental de Dor (BPI)
• Os traços de personalidade da Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) são avaliados usando
• O Big Five Inventory (BFI-10;) A fragilidade será avaliada por
• A Escala de Fragilidade Clínica (CFS)

A agitação/sedação será categorizada usando:

• Escala de Agitação e Sedação de Richmond (RASS) O delirium é avaliado usando as seguintes escalas
• Método de Avaliação de Confusão (CAM/CAM-ICU)
• CÂMERA 3D
• DOS Depressão, ansiedade e estresse serão avaliados por
• Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS)
• Escala de Depressão Geriátrica A qualidade de vida é avaliada usando
• o EQ-5D-5L Todos os questionários e escalas de avaliação serão administrados por equipe treinada durante todo o estudo.

MONITORAMENTO ANI™:

O monitoramento basal do ANI™ será administrado um dia antes da cirurgia e registrado por pelo menos 5 minutos para todos os participantes do estudo.

EXECUÇÃO DIAGNÓSTICA E AMOSTRAS DE SANGUE:

Além de amostras de sangue para exames diagnósticos de rotina, marcadores inflamatórios, incluindo proteína C reativa (PCR), interleucinas (IL) e quimiocinas, procalcitonina (PCT), bem como biomarcadores de neurogeração/neuroinflamação e marcadores de ruptura da barreira hematoencefálica ( enolase específica de neurônio (NSE), S100B) será medida.

GESTÃO INTRAOPERATÓRIA:

Os pacientes serão monitorados de acordo com as diretrizes internacionais e a anestesia será administrada pelo anestesista responsável. Dados específicos de anestesia intraoperatória e pós-operatória de rotina serão extraídos de nossos registros eletrônicos de anestesia. O monitoramento intraoperatório da profundidade da anestesia será realizado utilizando o Índice Bispectral (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Estados Unidos da América) e monitoramento cego ANI™. Os dados serão registrados e extraídos de nosso registro eletrônico de anestesia. Os dados intraoperatórios incluirão o tempo de anestesia e cirurgia, gerenciamento de fluidos intraoperatórios, perda de sangue, medicamentos intraoperatórios, doses de catecolaminas e vasopressores, parâmetros hemodinâmicos e gasometria arterial.

TRIAGEM PÓS-OPERATÓRIA:

Após a cirurgia, os pacientes serão examinados para DPO duas vezes ao dia (manhã entre 5h00 e 10h00 e à noite entre 17h00 e 22h00), bem como sempre que os pacientes apresentarem alteração no estado mental. O estado de alerta e a atividade do paciente serão caracterizados pela escala RASS.

Pacientes com DPO intubado serão avaliados por RASS e CAM-ICU. Todos os outros pacientes, POD serão avaliados por 3D-CAM/CAM e DOS. Além disso, o prontuário do paciente será revisado em busca de quaisquer sintomas que possam ser atribuídos ao POD e ao CHART-DEL. A duração do DPO e quaisquer medicamentos interferentes serão documentados. A gravidade do DPO é avaliada usando 3DCAM e CAM-S. O subtipo de DPO será avaliado de acordo com a pontuação RASS do paciente (pontuação RASS de -4 ou -5 não será considerada para triagem de delirium, DPO hiperativo corresponde a uma triagem de delirium positiva e uma pontuação RASS > 0, delirium hipoativo será considerado se a pontuação RASS for <1). Os pacientes são considerados delirantes se apresentarem RASS maior ou igual a -3 e resultado CAM-ICU positivo. O POD subsindrômico será atribuído se o Método de Avaliação de Confusão (CAM) ou a pontuação CAM-ICU for positivo em 1 ou 2 itens de 4. A dor pós-operatória será avaliada usando a Escala de Avaliação Numérica (NRS) ao mesmo tempo que a triagem de delirium e medicação será registrada.

SEGUIR:

Noventa dias após a cirurgia, os pacientes serão convidados para acompanhamento. Todos os pacientes serão avaliados por meio do MoCA, questionário EQ-5D-5L, DASS, GDS, LCR, Índice de Barthel e avaliação da dor. Todos os sujeitos serão submetidos a uma avaliação neurocognitiva estruturada no Departamento de Neurologia de Innsbruck.

Um ano após a cirurgia, os pacientes serão contatados por telefone para obtenção do Índice de Barthel e EQ-5D-5L.

ANÁLISE ESTATÍSTICA:

SPSS será usado para análise estatística. Nenhum cálculo do tamanho da amostra foi realizado devido à natureza exploratória deste estudo piloto e aos efeitos desconhecidos do monitoramento do ANI™. Uma análise provisória será realizada após a inscrição de 75 pacientes e o estudo poderá ser encerrado nesse momento. Estatísticas descritivas serão utilizadas para caracterizar a população e os grupos do estudo. Dependendo da distribuição dos dados (paramétricos versus não paramétricos), serão calculados o intervalo e intervalo de confiança ou a média e o desvio padrão. As frequências e as razões de probabilidade são calculadas por meio de tabelas cruzadas e testes de qui-quadrado. As análises de subgrupo serão realizadas em relação à função cognitiva pré-operatória, comorbidades e medicamentos. As diferenças de grupo comparando dois grupos serão avaliadas usando o teste t de Student ou o teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. Para comparações de mais de dois grupos, será utilizado ANOVA unidirecional ou teste de Kruskal-Wallis com teste post hoc de Bonferroni. As análises da curva operacional do receptor serão realizadas para os marcadores séricos candidatos. O valor preditivo de proteínas séricas candidatas, ANI™, fragilidade, traços de personalidade para a ocorrência de delirium e cognição pós-operatória serão avaliados por análises de regressão logística. O teste de classificação de Pearson ou Spearman será calculado para avaliar as correlações. O nível de significância será fixado em p<0,05.

AVALIAÇÃO DE RISCO:

Um total de 140 ml de sangue serão coletados durante todo o período do estudo, desde o início até 90 dias após a cirurgia. Não há risco adicional à saúde dos participantes com o uso do monitoramento ANI™, questionários clínicos e escalas de avaliação. Se for diagnosticada demência, os pacientes terão a oportunidade de se apresentar no Ambulatório de Memória.