Przewidywanie majaczenia pooperacyjnego na podstawie zmienności rytmu serca uzyskanej na podstawie wskaźnika nocycepcji analgezji (DANI)

Niewydolność cholinergiczna jest funkcją starzenia się człowieka związaną z zaburzeniami neurokognitywnymi, w tym majaczeniem i najczęstszą demencją, chorobą Alzheimera. Chociaż dokładne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój majaczenia są nadal słabo poznane, nieprawidłowa reakcja na stres i brak równowagi neuroprzekaźników, zwłaszcza acetylocholiny, a także związane z wiekiem zmiany w osłabieniu układu przywspółczulnego, podwyższony poziom zapalenia (neuro) i obniżoną odporność ludzkiego mózgu uważa się za kluczowe elementy w patofizjologii majaczenia. Dlatego też u pacjentów w podeszłym wieku poddawanych zabiegom chirurgicznym występuje zwiększone ryzyko rozwoju pooperacyjnego majaczenia (POD) i pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych (POCD). Obecnie omawia się kilka czynników ryzyka rozwoju POD, w tym starszy wiek, upośledzenie funkcji neurokognitywnych, słabość, choroby współistniejące, choroby neurologiczne lub psychiczne. Dostępne dowody naukowe, głównie z badań na zwierzętach, ale także z kilku badań na ludziach, podkreślają, że indukcja zapalenia układu nerwowego w ośrodkowym układzie nerwowym jest wywoływana przez uraz chirurgiczny. Nerw błędny koordynuje większość funkcji fizjologicznych, w tym układ sercowo-naczyniowy i odpornościowy. Cytokiny obwodowe mogą stymulować doprowadzający nerw błędny i stymulować wzajemną odpowiedź osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz przeciwzapalne działanie nerwu błędnego (poprzez α7nACHR na makrofagach w śledzionie, co hamuje wytwarzanie cytokin). Mechanizm ten ma istotne implikacje kliniczne, ponieważ elektryczna stymulacja nerwu błędnego może kontrolować stan zapalny i uszkodzenie narządów w chorobach zakaźnych i zapalnych. Stymulacja nerwu błędnego zapobiega uszkodzeniom narządów i ogólnoustrojowym stanom zapalnym poprzez hamowanie wytwarzania cytokin w śledzionie.

Ostatnie badania fizjologiczne i anatomiczne sugerują, że stan zapalny jest regulowany przez neuroimmunologiczne interakcje wielosynaptyczne między nerwami błędnymi i trzewnymi, które modulują śledzionę. Ogólnie rzecz biorąc, większość badań potwierdza połączenie zwoju nerwu błędnego i celiakii, chociaż inne badania nie potwierdziły tego związku ze względu na ograniczenia technik eksperymentalnych. W przeciwieństwie do roli przywspółczulnego nerwu błędnego, unerwienie śledziony przez współczulny nerw śledzionowy zostało dobrze udokumentowane w szeregu badań neuroanatomicznych na różnych gatunkach, w tym na gryzoniach, kotach i ludziach. Trwa kilka badań klinicznych wykazujących, że elektryczna stymulacja nerwu błędnego jest obiecującą metodą leczenia przewlekłych chorób zapalnych. Stymulacja nerwu błędnego zmniejszyła markery stanu zapalnego we krwi, takie jak białko C-reaktywne i kalprotektyna w kale, poprawiła nastrój u 5 z 7 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, złagodziła objawy kliniczne reumatoidalnego zapalenia stawów i znacznie obniżyła poziom cytokin zapalnych, takich jak TNF-alfa, w surowicy. i IŁ-6. Pacjenci z majaczeniem mają nieprawidłową reakcję autonomicznego układu nerwowego, co ocenia się na podstawie zapisów EKG i testu pochyleniowego. Ich dane wskazują na dysfunkcję przywspółczulną u pacjentów w stanie majaczenia (na OIT i po operacji). Na przykład Satomoto i in. odkryli korelację między przedoperacyjną zmiennością częstości akcji serca a rozwojem POD u pacjentów w wieku 65 lat i starszych poddawanych planowej operacji na otwartym sercu, przy czym u pacjentów w stanie majaczenia składowe EKG o wysokiej częstotliwości, uważane za aktywność nerwów przywspółczulnych, są zmniejszone. Zatem początek POD może być związany z przedoperacyjnym pogorszeniem czynności nerwów autonomicznych, zwłaszcza nerwów przywspółczulnych.

WSKAŹNIK NOCYCECJI ANALIGETYKI Wskaźnik nocycepcji analgezji (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Francja) to stosunkowo nowa technologia przeznaczona do oceny bólu śródoperacyjnego podczas znieczulenia ogólnego. System zapewnia pomiar napięcia przywspółczulnego i ocenę równowagi współczulno-przywspółczulnej podczas operacji na podstawie EKG. Ponieważ stres chirurgiczny wpływa na równowagę współczulno-przywspółczulną, co można wykryć na podstawie zmiany zmienności rytmu serca (HRV). W kilku badaniach wykazano wpływ stresu chirurgicznego na HRV i przesunięcie autonomicznego układu nerwowego w kierunku aktywności współczulnej.

Hipotezę (neuro)zapalną dotyczącą delirium potwierdzają badania biomarkerów wykazujące podwyższony poziom cytokin i markerów uszkodzeń neuroaksonalnych u pacjentów z POD. Jednakże wzajemne oddziaływanie stresu chirurgicznego i stanu zapalnego prowadzącego do braku równowagi układu przywspółczulnego i współczulnego oraz dysfunkcji cholinergicznej skutkującej zapaleniem układu nerwowego wymaga dogłębnego scharakteryzowania. Według naszej wiedzy będzie to pierwsze badanie korelujące autonomiczny układ nerwowy za pomocą monitorowania ANI™ z wieloma markerami surowicy zaangażowanymi w uszkodzenie neuronów, zapalenie nerwów i reakcję na stres.

Celem poniższego badania pilotażowego jest ocena zmienności rytmu serca (HRV), wskazującej równowagę współczulno-przywspółczulną, przy użyciu monitorowania ANI™ przed, w trakcie i po znieczuleniu oraz jego związku z POD u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub urazom umiarkowanego do wysokiego ryzyka chirurgia.

GŁÓWNE CELE:

1. Scharakteryzować równowagę współczulno-przywspółczulną za pomocą monitorowania ANI™ (przed, w trakcie i po operacji) u pacjentów poddawanych planowym zabiegom ortopedycznym oraz jej związek z częstością występowania i ciężkością POD i POCD, ORAZ
2. Ocena funkcji poznawczych i pogorszenia funkcji poznawczych 90 dni po operacji u pacjentów po planowej operacji ortopedycznej z POD i bez POD, ORAZ
3. Ocena stężeń w surowicy markerów (neuro)zapalnych i neurodegeneracyjnych, w tym interleukin i S-100B, NSE, NfL i innych potencjalnych biomarkerów, wraz ze stężeniami czynników krzepnięcia i parametrami hemostazy u pacjentów poddawanych planowym zabiegom ortopedycznym z POD/POCD i bez nich.
4. Powiązać markery pochodzące z surowicy z częstością i ciężkością monitorowania POD/POCD i ANI(TM) oraz określić, czy monitorowanie ANI(TM) może wskazywać na okołooperacyjny stan zapalny i przewidywać POD/POCD, 5.) Ocena ocenionych przed operacją cech osobowości, słabości, depresji i lęku u pacjentów poddawanych planowym zabiegom ortopedycznym z POD/POCD i bez niego w celu ustalenia, czy ich wartość predykcyjna w odniesieniu do POD/POCD.

6.) Korelacja różnic między płciami w zakresie HRV i zapalenia układu nerwowego zostanie oceniona na wszystkich etapach badania i przeprowadzona zostanie analiza podgrup. Wyniki zostaną opublikowane zgodnie z wytycznymi SAGER.

PACJENCI:

Do bieżącego badania pilotażowego zostanie włączonych sto pięćdziesiąt osób (75 uczestników w wieku 50–75 lat i 75 pacjentów w wieku >75 lat). Pacjenci zostaną poddani szczegółowej ocenie neurokognitywnej przeprowadzonej przez neuropsychologów przy użyciu zestawu testów, w tym następujących testów CERAD (Konsorcjum na rzecz założenia rejestru choroby Alzheimera); MoCA (montrealska ocena poznawcza); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (różne formy Metody Oceny Konfuzji); DOS (skala obserwacji delirium); BPI (skala bólu behawioralnego); CPOT (narzędzie do krytycznej obserwacji bólu); GDS (Skala Depresji Geriatrycznej); BFI-10 (Inwentarz Wielkiej Piątki-10); DRSR-98 (skala oceny delirium – poprawiona – 98); NRS (Numeryczna Skala Oceny); EQ-5D-5L (Kwestionariusz Zdrowia).

DEMOGRAFIA I HISTORIA MEDYCYNY:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną wybrani na podstawie badań przesiewowych w przychodni oraz w momencie przyjęcia na oddział (na jeden dzień przed planowanym zabiegiem). Po uzyskaniu świadomej zgody z każdym uczestnikiem badania zostanie przeprowadzony wywiad w celu ustalenia podstawowych danych demograficznych (wiek, płeć, wykształcenie, wskaźnik masy ciała, płeć, pochodzenie etniczne, stan fizyczny Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego). Będziemy rejestrować historię społeczną, w tym palenie tytoniu, choroby współistniejące, długotrwałe leki i rodzaj operacji.

POZNAWANIE:

Na początku wszyscy pacjenci zostaną poddani krótkiej ocenie funkcji poznawczych za pomocą testu MoCA; (wykonywany przez Klinikę Anestezjologii) oraz szczegółową przedoperacyjną ocenę funkcji poznawczych CERAD (Uniwersytecka Klinika Neurologii, Innsbruck). Jeśli na początku badania zidentyfikujemy pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, pacjenci będą mieli możliwość uzyskania informacji o tym odkryciu lub nie. Jeśli wynik MoCA będzie mniejszy niż 18, pacjenci zostaną wykluczeni z badania.

KWESTIONARIUSZE I SKALE OCENY:

Wyjściowa ocena wszystkich osób będzie obejmować następujące kwestionariusze i skale ocen:

Czynności życia codziennego będą oceniane za pomocą:

o Indeks Barthela

Ból będzie oceniany za pomocą:

• Numeryczna skala ocen (NRS)
• Inwentarz Bólu Behawioralnego (BPI)
• Narzędzie do obserwacji bólu w intensywnej terapii (CPOT) ocenia się za pomocą narzędzia do obserwacji bólu w intensywnej terapii
• Inwentarz Wielkiej Piątki (BFI-10;) Frailty będzie oceniany przez
• Skala Klinicznej Słabości (CFS)

Pobudzenie/sedacja będą klasyfikowane według:

• Skala sedacji pobudzenia pobudzenia Richmond (RASS) Majaczenie ocenia się za pomocą następujących skal
• Metoda oceny dezorientacji (CAM/CAM-ICU)
• KAMERA 3D
• DOS Depresja, lęk i stres zostaną ocenione przez
• Skala depresji, lęku i stresu (DASS)
• Skala Depresji Geriatrycznej Jakość życia ocenia się za pomocą
• EQ-5D-5L Wszystkie kwestionariusze i skale ocen będą obsługiwane przez przeszkolony personel przez cały czas trwania badania.

MONITOROWANIE ANI™:

Bazowe monitorowanie ANI™ będzie prowadzone dzień przed operacją i rejestrowane przez co najmniej 5 minut dla wszystkich uczestników badania.

PRACA DIAGNOSTYCZNA I PRÓBKI KRWI:

Oprócz próbek krwi do rutynowych badań diagnostycznych, markery stanu zapalnego, w tym białko C-reaktywne (CRP), interleukiny (IL) i chemokiny, prokalcytonina (PCT), a także biomarkery neurogeneracji/zapalenia układu nerwowego i markery zaburzenia bariery krew-mózg ( mierzona będzie enolaza specyficzna dla neuronu (NSE), S100B).

ZARZĄDZANIE ŚRÓDOOPERACYJNE:

Pacjenci będą monitorowani zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, a znieczulenie będzie podawane przez prowadzącego anestezjologa. Rutynowe dane dotyczące znieczulenia śródoperacyjnego i pooperacyjnego zostaną pobrane z naszych elektronicznych rejestrów znieczuleń. Śródoperacyjne monitorowanie głębokości znieczulenia będzie przeprowadzane przy użyciu wskaźnika Bispectral Index (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Stany Zjednoczone Ameryki) i zaślepionego monitorowania ANI™. Dane zostaną zapisane i pobrane z naszego elektronicznego rejestru znieczuleń. Dane śródoperacyjne będą obejmować czas znieczulenia i operacji, śródoperacyjną gospodarkę płynami, utratę krwi, leki śródoperacyjne, dawki katecholamin i leków wazopresyjnych, parametry hemodynamiczne i analizę gazometrii krwi tętniczej.

BADANIA PRZESIEWOWE POOPERACYJNE:

Po operacji pacjenci będą badani pod kątem POD dwa razy dziennie (rano między 5:00 a 10:00 i wieczorem między 17:00 a 22:00), a także za każdym razem, gdy u pacjentów wystąpią zmiany stanu psychicznego. Czujność i aktywność pacjenta będzie scharakteryzowana za pomocą skali RASS.

Pacjenci z zaintubowanym POD będą oceniani za pomocą RASS i CAM-ICU. U wszystkich pozostałych pacjentów POD będzie oceniane za pomocą 3D-CAM/CAM i DOS. Ponadto karta pacjenta zostanie przejrzana pod kątem wszelkich objawów, które można przypisać POD i CHART-DEL. Czas trwania POD i wszelkich leków zakłócających zostanie udokumentowany. Nasilenie POD ocenia się za pomocą kamer 3DCAM i CAM-S. Podtyp POD będzie oceniany na podstawie wyniku RASS pacjenta (wynik RASS wynoszący -4 lub -5 nie będzie brany pod uwagę przy badaniu przesiewowym w kierunku delirium, nadpobudliwy POD odpowiada dodatniemu badaniu przesiewowemu pod kątem majaczenia, a wynik w skali RASS > 0, będzie brane pod uwagę majaczenie hipoaktywne jeśli wynik RASS wynosi <1). Pacjentów uważa się za majaczących, jeśli mają RASS większy lub równy -3 i dodatni wynik CAM-ICU. Subsyndrom POD zostanie przypisany, jeśli wynik metody oceny splątania (CAM) lub wynik CAM-ICU będzie pozytywny w 1 lub 2 pozycjach z 4. Ból pooperacyjny będzie oceniany za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS) w tym samym czasie, co badanie przesiewowe w kierunku delirium i leki będą rejestrowane.

PODEJMOWAĆ WŁAŚCIWE KROKI:

Dziewięćdziesiąt dni po operacji pacjenci zostaną zaproszeni na wizytę kontrolną. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie za pomocą kwestionariusza MoCA, EQ-5D-5L, DASS, GDS, CSF, wskaźnika Barthela i oceny bólu. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani ustrukturyzowanej ocenie neurokognitywnej na Oddziale Neurologii w Innsbrucku.

Rok po operacji z pacjentami skontaktujemy się telefonicznie w celu uzyskania wskaźnika Barthel i EQ-5D-5L.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

SPSS będzie używany do analizy statystycznej. Nie przeprowadzono obliczeń wielkości próby ze względu na eksploracyjny charakter tego badania pilotażowego i nieznane skutki monitorowania ANI™. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po włączeniu 75 pacjentów i po tym czasie badanie może zostać zakończone. Do scharakteryzowania populacji i grup objętych badaniem zostaną wykorzystane statystyki opisowe. W zależności od rozkładu danych (parametryczny lub nieparametryczny) zostanie obliczony albo przedział ufności i zakres, albo średnia i odchylenie standardowe. Częstotliwości i iloraz szans oblicza się za pomocą tabel przestawnych i testów chi-kwadrat. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone w odniesieniu do przedoperacyjnych funkcji poznawczych, chorób współistniejących i leków. Różnice między grupami porównujące dwie grupy zostaną ocenione, odpowiednio, za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya. W przypadku porównań więcej niż dwóch grup zostanie zastosowana jednoczynnikowa analiza ANOVA lub test Kruskala-Wallisa z testem post hoc Bonferroniego. Dla potencjalnych markerów surowicy zostaną przeprowadzone analizy krzywej działania odbiornika. Wartość predykcyjna kandydatów na białka surowicy, ANI™, zespół słabości, cechy osobowości w odniesieniu do wystąpienia delirium i funkcji poznawczych pooperacyjnych zostanie oceniona za pomocą analiz regresji logistycznej. W celu oceny korelacji zostanie obliczony test rang Pearsona lub Spearmana. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie p<0,05.

OCENA RYZYKA:

W całym okresie badania, od wartości początkowej do 90 dni po operacji, zostanie pobranych łącznie 140 ml krwi. Stosowanie monitorowania ANI™, kwestionariuszy klinicznych i skal oceny nie stwarza żadnego dodatkowego ryzyka dla zdrowia uczestników. W przypadku rozpoznania demencji pacjenci będą mieli możliwość zgłoszenia się do Przychodni Pamięci.