Voorspellen van postoperatief delirium met hartslagvariabiliteit verkregen door analgesie-nociceptie-index (DANI)

Cholinergisch falen is een functie van veroudering bij de mens die gepaard gaat met neurocognitieve stoornissen, waaronder delirium en de meest voorkomende dementie, de ziekte van Alzheimer. Hoewel de exacte mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van delirium nog steeds slecht worden begrepen, kunnen een abnormale stressreactie en een verstoorde neurotransmitterbalans, vooral acetylcholine, evenals leeftijdsgebonden veranderingen in de achteruitgang van het parasympathische systeem, verhoogde niveaus van (neuro)ontsteking en verminderde veerkracht van het menselijk brein worden beschouwd als cruciale elementen in de pathofysiologie van delirium. Daarom lopen oudere patiënten die een operatie ondergaan een verhoogd risico op het ontwikkelen van postoperatief delirium (POD) en postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD). Verschillende risicofactoren voor de ontwikkeling van POD worden momenteel besproken, waaronder hogere leeftijd, neurocognitieve stoornissen, kwetsbaarheid, comorbiditeit, neurologische of psychiatrische aandoeningen. Het beschikbare wetenschappelijke bewijs, voornamelijk uit dierstudies maar ook uit enkele studies bij mensen, benadrukt dat de inductie van neuro-inflammatie in het centrale zenuwstelsel wordt veroorzaakt door chirurgisch trauma. De nervus vagus coördineert de meeste fysiologische functies, waaronder het cardiovasculaire systeem en het immuunsysteem. Perifere cytokines kunnen de afferente nervus vagus stimuleren en de wederzijdse respons van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as en ontstekingsremmende vagale activiteiten stimuleren (via α7nACHR op macrofagen in de milt, die de cytokineproductie remt). Dit mechanisme heeft aanzienlijke klinische implicaties omdat elektrische stimulatie van de nervus vagus ontstekingen en orgaanbeschadiging bij infectie- en ontstekingsziekten kan beheersen. Stimulatie van de nervus vagus voorkomt orgaanbeschadiging en systemische ontsteking door de cytokineproductie in de milt te remmen.

Recente fysiologische en anatomische studies suggereren dat ontstekingen worden gereguleerd door neuro-immuun multi-synaptische interacties tussen de vagale en splanchnische zenuwen om de milt te moduleren. Over het algemeen ondersteunen de meeste onderzoeken de verbinding tussen vagaal en coeliakie, hoewel andere onderzoeken dit verband niet hebben bevestigd vanwege beperkingen in experimentele technieken. In tegenstelling tot de rol van de parasympathische nervus vagus, is de innervatie van de milt door de sympathische zenuw van de milt goed gedocumenteerd door een aantal neuroanatomische onderzoeken bij verschillende soorten, waaronder knaagdieren, katten en mensen. Er lopen verschillende klinische onderzoeken die aantonen dat elektrische vagale stimulatie een veelbelovende aanpak is voor de behandeling van chronische ontstekingsziekten. Stimulatie van de nervus vagus verminderde de bloedmarkers van ontstekingen zoals C-reactief proteïne en fecaal calprotectine, verbeterde stemming bij 5 van de 7 patiënten met de ziekte van Crohn, verbeterde klinische symptomen van reumatoïde artritis en aanzienlijk verlaagde serumspiegels van inflammatoire cytokines zoals TNF-alfa en IL-6. Patiënten met delirium vertonen een abnormale reactie van het autonome zenuwstelsel, zoals vastgesteld aan de hand van ECG-opnamen en de head-up tilt-test. Hun gegevens laten parasympathische disfunctie zien bij delirieuze patiënten (op de intensive care en postoperatief). Satomoto et al. vond een correlatie tussen preoperatieve hartslagvariabiliteit en de ontwikkeling van POD bij patiënten van 65 jaar of ouder die een geplande openhartoperatie ondergaan, waarbij de hoogfrequente componenten van het ECG, die worden beschouwd als parasympathische zenuwactiviteit, worden verminderd bij delirieuze patiënten. Het begin van POD kan dus in verband worden gebracht met de preoperatieve functionele achteruitgang van autonome zenuwen, vooral parasympathische zenuwen.

DE ANALGESIA NOCICEPTION INDEX De Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Frankrijk) is een relatief nieuwe technologie die is ontworpen om intraoperatieve pijn tijdens algemene anesthesie te beoordelen. Het systeem biedt metingen van de parasympathische tonus en evaluatie van het sympathische-parasympathische evenwicht tijdens operaties, afgeleid van het ECG. Omdat chirurgische stress de sympathische-parasympathische balans beïnvloedt, wat kan worden gedetecteerd door een verandering in de hartslagvariabiliteit (HRV). De invloed van chirurgische stress op de HRV en een verschuiving van het autonome zenuwstelsel naar sympathische activiteit is in verschillende onderzoeken aangetoond.

De (neuro)inflammatoire hypothese van delirium wordt ondersteund door biomarkerstudies die verhoogde niveaus van cytokines en neuroaxonale schademarkers aantonen bij patiënten met POD. De wisselwerking tussen chirurgische stress en ontsteking die leidt tot parasympathisch-sympathische onbalans en cholinerge disfunctie resulterend in neuro-ontsteking moet echter nog diepgaand worden gekarakteriseerd. Voor zover wij weten zal dit de eerste studie zijn die het autonome zenuwstelsel correleert door middel van ANI™-monitoring met meerdere serummarkers die betrokken zijn bij neuronale schade, neuro-inflammatie en stressreacties.

Het doel van de volgende pilotstudie is het evalueren van de hartslagvariabiliteit (HRV), indicatief voor het sympathisch-parasympathisch evenwicht, met behulp van ANI™-monitoring vóór, tijdens en na de anesthesie en de relatie ervan met POD bij patiënten die een orthopedisch of trauma met een matig tot hoog risico ondergaan. chirurgie.

PRIMAIRE DOELSTELLINGEN:

1. Karakteriseer het sympathische-parasympathische evenwicht door ANI™-monitoring (pre-, tijdens en post-operatief) bij electieve orthopedische chirurgiepatiënten en de relatie ervan met de incidentie en ernst van POD en POCD, EN
2. Om cognitie en cognitieve achteruitgang 90 dagen na de operatie te evalueren bij electieve orthopedische chirurgiepatiënten met en zonder POD, EN
3. Het evalueren van serumconcentraties van (neuro-)inflammatoire en neurodegeneratieve markers, waaronder interleukines en S-100B, NSE, NfL en andere potentiële biomarkers, samen met stollingsfactorconcentraties en hemostaseparameters bij electieve orthopedische chirurgiepatiënten met en zonder POD/POCD.
4. Correleer van serum afgeleide markers met de incidentie en ernst van POD/POCD- en ANI(TM)-monitoring en bepaal of ANI(TM)-monitoring perioperatieve ontsteking kan aangeven en POD/POCD kan voorspellen, 5.) Om preoperatief beoordeelde persoonlijkheidskenmerken, kwetsbaarheid, depressie en angst bij electieve orthopedische chirurgiepatiënten met en zonder POD/POCD om te bepalen of hun voorspellende waarde met betrekking tot POD/POCD is.

6.) De correlatie tussen geslachtsverschillen in HRV en neuro-inflammatie zal in alle studiefasen worden beoordeeld en er zal subgroepanalyse worden uitgevoerd. De resultaten zullen worden gepubliceerd volgens de SAGER-richtlijnen.

PATIËNTEN:

Honderdvijftig (75 deelnemers in de leeftijd van 50-75 jaar en 75 patiënten >75 jaar) zullen deelnemen aan de huidige pilotstudie. Patiënten zullen een gedetailleerde neurocognitieve beoordeling ondergaan door neuropsychologen met behulp van een reeks tests die de volgende tests omvatten: CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease); MoCA (Montreal cognitieve beoordeling); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (verschillende vormen van de Confusion Assessment Method); DOS (Delirium-observatieschaal); BPI (Gedragspijnschaal); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (schaal voor geriatrische depressie); BFI-10 (Big Five-inventaris-10); DRSR-98 (Delirium-beoordelingsschaal -herzien-98); NRS (numerieke beoordelingsschaal); EQ-5D-5L (gezondheidsvragenlijst).

DEMOGRAFIE EN MEDISCHE GESCHIEDENIS:

Patiënten die in aanmerking komen, worden geïdentificeerd door patiënten te screenen op de polikliniek en bij opname op de afdeling (een dag vóór de geplande operatie). Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming wordt elke deelnemer aan het onderzoek geïnterviewd voor fundamentele demografische gegevens (leeftijd, geslacht, opleiding, body mass index, geslacht, etniciteit, fysieke status van de American Society of Anesthesiology). We zullen de sociale geschiedenis vastleggen, inclusief tabaksgebruik, comorbiditeiten, langdurige medicatie en het type operatie.

COGNITIE:

Bij aanvang zullen alle patiënten een korte cognitieve beoordeling ondergaan met behulp van de MoCA-test; (uitgevoerd door de afdeling Anesthesiologie) en een gedetailleerde preoperatieve cognitieve beoordeling CERAD (Universitaire Kliniek voor Neurologie, Innsbruck). Als we bij aanvang patiënten met cognitieve stoornissen identificeren, hebben patiënten de mogelijkheid om al dan niet op de hoogte te worden gesteld van deze bevinding. Als de MoCA-score lager is dan 18, worden patiënten uitgesloten van het onderzoek.

VRAGENLIJST EN BEOORDELINGSSCHALEN:

De basisbeoordeling van alle individuen omvat de volgende vragenlijsten en beoordelingsschalen:

Activiteiten van het dagelijks leven worden beoordeeld aan de hand van:

o De Barthel-index

Pijn zal worden beoordeeld met behulp van:

• De numerieke beoordelingsschaal (NRS)
• De Gedragspijn Inventarisatie (BPI)
• De Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) Persoonlijkheidskenmerken worden beoordeeld met behulp van
• De Big Five Inventarisatie (BFI-10;) Frailty wordt beoordeeld door
• De Klinische Frailty Scale (CVS)

Agitatie/sedatie wordt gecategoriseerd op basis van:

• Richmond Agitatie Sedatie Schaal (RASS) Delirium wordt beoordeeld met behulp van de volgende schalen
• Beoordelingsmethode voor verwarring (CAM/CAM-ICU)
• 3D-CAM
• DOS Depressie, angst en stress worden beoordeeld door
• Depressie-, angst- en stressschaal (DASS)
• Geriatrische depressieschaal De kwaliteit van leven wordt beoordeeld met behulp van
• de EQ-5D-5L Alle vragenlijsten en beoordelingsschalen zullen gedurende het gehele onderzoek door getraind personeel worden afgenomen.

ANI™-MONITORING:

Baseline ANI™-monitoring wordt de dag vóór de operatie uitgevoerd en gedurende ten minste 5 minuten geregistreerd voor alle studiedeelnemers.

DIAGNOSTISCHE ONDERZOEK EN BLOEDMONSTERS:

Naast bloedmonsters voor routinematige diagnostische onderzoeken, ontstekingsmarkers waaronder C-reactief proteïne (CRP), interleukinen (IL) en chemokinen, procalcitonine (PCT), evenals biomarkers van neurogeneratie/neuro-inflammatie en markers van verstoring van de bloed-hersenbarrière ( neuronspecifieke enolase (NSE), S100B) zal worden gemeten.

INTRAOPERATIEF BEHEER:

Patiënten worden gemonitord volgens internationale richtlijnen en de anesthesie wordt toegediend door de verantwoordelijke anesthesioloog. Routinematige intra- en postoperatieve anesthesiespecifieke gegevens zullen uit onze elektronische anesthesiedossiers worden gehaald. Intraoperatieve monitoring van de diepte van de anesthesie zal worden uitgevoerd met behulp van de Bispectral Index (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, Verenigde Staten van Amerika) en geblindeerde ANI™ Monitoring. Gegevens worden vastgelegd in en geëxtraheerd uit ons elektronische anesthesiedossier. Intra-operatieve gegevens omvatten de tijd van anesthesie en chirurgie, intra-operatief vochtbeheer, bloedverlies, intra-operatieve medicatie, doses catecholamine en vasopressor, hemodynamische parameters en arteriële bloedgasanalyse.

POSTOPERATIEVE SCREENING:

Na de operatie worden patiënten tweemaal daags op POD gescreend (ochtend tussen 5.00 uur en 10.00 uur en 's avonds tussen 17.00 uur en 22.00 uur), evenals elke keer dat patiënten een verandering in de mentale toestand vertonen. De alertheid en activiteit van de patiënt zullen worden gekarakteriseerd door de RASS-schaal.

Patiënten met geïntubeerde POD zullen worden beoordeeld door RASS en CAM-ICU. Alle andere patiënten, POD, zullen worden geëvalueerd door 3D-CAM/CAM en de DOS. Bovendien zal het dossier van de patiënt worden beoordeeld op eventuele symptomen die kunnen worden toegeschreven aan de POD en de CHART-DEL. De duur van de POD en eventuele interfererende medicijnen worden gedocumenteerd. De ernst van POD wordt beoordeeld met behulp van de 3DCAM en CAM-S. Het subtype POD wordt beoordeeld op basis van de RASS-score van de patiënt (RASS-score van -4 of -5 wordt niet in aanmerking genomen voor deliriumscreening, hyperactieve POD komt overeen met een positieve deliriumscreening en een RASS-score > 0, hypoactief delirium wordt overwogen als de RASS-score <1 is). Patiënten worden als ijlend beschouwd als ze een RASS groter dan of gelijk aan -3 hebben en een positief CAM-ICU-resultaat. Subsyndromale POD zal worden toegewezen als de score van de Confusion Assessment Method (CAM) of CAM-ICU positief is op 1 of 2 van de 4 items. Postoperatieve pijn zal worden beoordeeld met behulp van de Numerical Rating Scale (NRS) op hetzelfde moment als deliriumscreening en medicatie wordt geregistreerd.

VERVOLG:

Negentig dagen na de operatie worden patiënten uitgenodigd voor follow-up. Alle patiënten zullen worden beoordeeld met behulp van de MoCA, EQ-5D-5L-vragenlijst, DASS, GDS, CSF, Barthel Index en pijnbeoordeling. Alle proefpersonen zullen een gestructureerde neurocognitieve beoordeling ondergaan bij de afdeling Neurologie, Innsbruck.

Eén jaar na de operatie worden de patiënten telefonisch gecontacteerd om hun Barthel Index en EQ-5D-5L te verkrijgen.

STATISTISCHE ANALYSE:

SPSS zal worden gebruikt voor statistische analyses. Er werd geen berekening van de steekproefomvang uitgevoerd vanwege het verkennende karakter van deze pilotstudie en de onbekende effecten van ANI™-monitoring. Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd nadat 75 patiënten zijn ingeschreven. Het onderzoek kan op dat moment worden beëindigd. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de onderzoekspopulatie en -groepen te karakteriseren. Afhankelijk van de verdeling van de gegevens (parametrisch versus niet-parametrisch) wordt ofwel het betrouwbaarheidsinterval en -bereik ofwel het gemiddelde en de standaarddeviatie berekend. Frequenties en odds-ratio's worden berekend met behulp van kruistabellen en chikwadraattoetsen. Subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd met betrekking tot preoperatieve cognitieve functie, comorbiditeiten en medicatie. Groepsverschillen waarbij twee groepen worden vergeleken, worden beoordeeld met behulp van de Student t-test of de Mann-Whitney U-test, indien van toepassing. Voor vergelijkingen van meer dan twee groepen zal een one-way ANOVA of Kruskal-Wallis-test met post-hoc Bonferroni-test worden gebruikt. Voor de kandidaat-serummarkers zullen receiver-operationele curve-analyses worden uitgevoerd. De voorspellende waarde van kandidaat-serumeiwitten, ANI™, kwetsbaarheid, persoonlijkheidskenmerken voor het optreden van delirium en postoperatieve cognitie zullen worden beoordeeld door middel van logistische regressieanalyses. Er wordt een Pearson- of Spearman-rangtest berekend om correlaties te beoordelen. Het significantieniveau wordt ingesteld op p<0,05.

RISICOBEOORDELING:

Er zal in totaal 140 ml bloed worden afgenomen gedurende de onderzoeksperiode vanaf de uitgangswaarde tot 90 dagen na de operatie. Er is geen extra gezondheidsrisico voor deelnemers als gevolg van het gebruik van ANI™-monitoring, klinische vragenlijsten en beoordelingsschalen. Als er sprake is van dementie, krijgen patiënten de mogelijkheid zich te presenteren op de Geheugenpolikliniek.