Прогнозирование послеоперационного делирия с помощью вариабельности сердечного ритма, полученной с помощью индекса анальгезии ноцицепции (DANI)

Холинергическая недостаточность — функция старения человека, связанная с нейрокогнитивными расстройствами, включая делирий и наиболее распространенную деменцию — болезнь Альцгеймера. Хотя точные механизмы, участвующие в развитии делирия, до сих пор плохо изучены, аномальная реакция на стресс и дисбаланс нейротрансмиттеров, особенно ацетилхолина, а также возрастные изменения в упадке парасимпатической системы, повышенном уровне (нейро)воспаления и Снижение устойчивости человеческого мозга считается решающим элементом патофизиологии делирия. Таким образом, пожилые пациенты, перенесшие операцию, подвергаются повышенному риску развития послеоперационного делирия (ПОД) и послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД). В настоящее время обсуждается несколько факторов риска развития ПОД, включая пожилой возраст, нейрокогнитивные нарушения, слабость, сопутствующие заболевания, неврологические или психиатрические заболевания. Имеющиеся научные данные, в основном полученные в ходе исследований на животных, а также в ходе нескольких исследований на людях, подчеркивают, что индукция нейровоспаления в центральной нервной системе запускается хирургической травмой. Блуждающий нерв координирует большинство физиологических функций, включая сердечно-сосудистую и иммунную системы. Периферические цитокины могут стимулировать афферентный блуждающий нерв и стимулировать реципрокную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и противовоспалительную активность вагуса (через α7nACHR на макрофагах в селезенке, что ингибирует выработку цитокинов). Этот механизм имеет важное клиническое значение, поскольку электрическая стимуляция блуждающего нерва может контролировать воспаление и повреждение органов при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Стимуляция блуждающего нерва предотвращает повреждение органов и системное воспаление, подавляя выработку цитокинов в селезенке.

Недавние физиологические и анатомические исследования показывают, что воспаление регулируется нейроиммунными мультисинаптическими взаимодействиями между блуждающим и внутренностным нервами, модулирующими работу селезенки. В целом, большинство исследований подтверждают связь блуждающего и чревного ганглия, хотя другие исследования не подтвердили эту связь из-за ограничений экспериментальных методов. В отличие от роли парасимпатического блуждающего нерва, иннервация селезенки симпатическим нервом селезенки была хорошо документирована рядом нейроанатомических исследований у различных видов, включая грызунов, кошек и людей. В настоящее время проводится несколько клинических исследований, показывающих, что электрическая стимуляция вагуса является многообещающим подходом для лечения хронических воспалительных заболеваний. Стимуляция блуждающего нерва снизила маркеры воспаления в крови, такие как С-реактивный белок и фекальный кальпротектин, улучшила настроение у 5 из 7 пациентов с болезнью Крона, улучшила клинические симптомы ревматоидного артрита и значительно снизила уровни воспалительных цитокинов в сыворотке крови, таких как TNF-альфа. и Ил-6. Пациенты с делирием имеют аномальную реакцию вегетативной нервной системы, что оценивается по записям ЭКГ и тесту наклона головы вверх. Их данные показывают парасимпатическую дисфункцию у пациентов с делирием (в отделениях интенсивной терапии и в послеоперационном периоде). Например, Сатомото и др. обнаружили корреляцию между предоперационной вариабельностью сердечного ритма и развитием ПОД у пациентов в возрасте 65 лет и старше, перенесших плановую операцию на открытом сердце, при этом высокочастотные компоненты ЭКГ, считающиеся активностью парасимпатических нервов, снижаются у пациентов с делирием. Таким образом, возникновение ПОД может быть связано с предоперационным функциональным снижением вегетативных нервов, особенно парасимпатических нервов.

ИНДЕКС АНАЛЬГЕЗИИ НОЧИЦЕПЦИИ Индекс анальгезии ноцицепции (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Лоос, Франция) представляет собой относительно новую технологию, разработанную для оценки интраоперационной боли во время общей анестезии. Система обеспечивает измерение парасимпатического тонуса и оценку симпато-парасимпатического баланса во время операции по данным ЭКГ. Потому что хирургический стресс влияет на симпато-парасимпатический баланс, что можно обнаружить по изменению вариабельности сердечного ритма (ВСР). Влияние хирургического стресса на ВСР и сдвиг вегетативной нервной системы в сторону симпатической активности было показано в ряде исследований.

(Нейро)воспалительная гипотеза делирия подтверждается исследованиями биомаркеров, показывающими повышенные уровни цитокинов и маркеров нейроаксонального повреждения у пациентов с ПОД. Однако взаимодействие между хирургическим стрессом и воспалением, приводящим к парасимпато-симпатическому дисбалансу и холинергической дисфункции, приводящей к нейровоспалению, еще предстоит детально охарактеризовать. Насколько нам известно, это будет первое исследование, которое свяжет вегетативную нервную систему с помощью мониторинга ANI™ с множественными сывороточными маркерами, участвующими в повреждении нейронов, нейровоспалении и реакции на стресс.

Целью следующего пилотного исследования является оценка вариабельности сердечного ритма (ВСР), свидетельствующей о симпато-парасимпатическом балансе, с использованием мониторинга ANI™ до, во время и после анестезии, а также ее связи с ПОД у пациентов, перенесших ортопедические или травматологические вмешательства средней и высокой степени риска. операция.

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Охарактеризовать симпато-парасимпатический баланс с помощью мониторинга ANI™ (до, во время и после операции) у пациентов, подвергающихся плановой ортопедической хирургии, и его связь с частотой и тяжестью ПОД и ПОКД, И
2. Оценить когнитивные способности и снижение когнитивных функций через 90 дней после операции у пациентов, подвергшихся плановой ортопедической хирургии, с ПОД и без него, И.
3. Оценить концентрации в сыворотке (нейро)воспалительных и нейродегенеративных маркеров, включая интерлейкины и S-100B, NSE, NfL, среди других потенциальных биомаркеров, а также концентрации факторов свертывания крови и параметры гемостаза у пациентов с плановой ортопедической хирургией с ПОД/ПОКД и без них.
4. Сопоставить сывороточные маркеры с частотой и тяжестью ПОД/ПОКД и мониторингом АНИ(ТМ) и определить, может ли мониторинг АНИ(ТМ) указывать на периоперационное воспаление и прогнозировать ПОД/ПОКД. 5.) Оценить предоперационно оцененные черты личности, слабость, депрессия и тревога у пациентов, подвергшихся плановой ортопедической хирургии, с ПОД/ПОКД и без него, чтобы определить, имеет ли их прогностическая ценность в отношении ПОД/ПОКД.

6.) Корреляция гендерных различий в ВСР и нейровоспалении будет оцениваться на всех этапах исследования и проводиться анализ подгрупп. Результаты будут опубликованы в соответствии с рекомендациями SAGER.

ПАЦИЕНТЫ:

В текущем пилотном исследовании будут задействованы сто пятьдесят человек (75 участников в возрасте 50-75 лет и 75 пациентов старше 75 лет). Пациенты пройдут детальное нейрокогнитивное обследование нейропсихологами с использованием набора тестов, который включает в себя следующие тесты CERAD (Консорциум по созданию реестра болезней Альцгеймера); MoCA (Монреальская когнитивная оценка); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (различные формы метода оценки замешательства); DOS (шкала наблюдения за бредом); BPI (поведенческая шкала боли); CPOT (инструмент наблюдения за критической болью); GDS (гериатрическая шкала депрессии); БФИ-10 (Инвентаризация «Большой пятерки-10»); DRSR-98 (шкала оценки бреда - пересмотренная-98); NRS (числовая рейтинговая шкала); EQ-5D-5L (Анкета здоровья).

ДЕМОГРАФИЯ И ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ:

Подходящие пациенты будут выявлены путем скрининга пациентов в амбулаторной поликлинике и при поступлении в палату (за день до запланированной операции). После получения информированного согласия каждый участник исследования будет опрошен для получения основных демографических данных (возраст, пол, образование, индекс массы тела, пол, этническая принадлежность, физическое состояние Американского общества анестезиологов). Мы будем записывать социальный анамнез, включая употребление табака, сопутствующие заболевания, длительный прием лекарств и тип хирургического вмешательства.

ПОЗНАНИЕ:

Первоначально все пациенты пройдут краткую когнитивную оценку с использованием теста MoCA; (выполняется отделением анестезиологии) и детальная предоперационная когнитивная оценка CERAD (Университетская клиника неврологии, Инсбрук). Если мы выявим пациентов с когнитивными нарушениями на исходном уровне, у пациентов будет возможность быть проинформированы об этом открытии или нет. Если показатель MoCA меньше 18, пациенты исключаются из исследования.

АНКЕТЫ И ОЦЕНОЧНЫЕ ШКАЛЫ:

Базовая оценка всех лиц будет включать следующие анкеты и рейтинговые шкалы:

Повседневная деятельность будет оцениваться с использованием:

o Индекс Бартеля

Боль будет оцениваться с использованием:

• Числовая рейтинговая шкала (NRS)
• Поведенческий опросник боли (BPI)
• Инструмент наблюдения за болью при интенсивной терапии (CPOT). Личностные качества оцениваются с помощью
• Инвентаризация «Большой пятерки» (BFI-10;). Слабость будет оцениваться
• Шкала клинической слабости (CFS)

Возбуждение/седативный эффект классифицируют по следующим критериям:

• Ричмондская шкала седативного возбуждения (RASS). Делирий оценивается с использованием следующих шкал:
• Метод оценки путаницы (CAM/CAM-ICU)
• 3D-КАМ
• DOS Депрессия, тревога и стресс будут оцениваться
• Шкала депрессии, тревоги и стресса (DASS)
• Гериатрическая шкала депрессии Качество жизни оценивается с помощью
• EQ-5D-5L Все анкеты и рейтинговые шкалы будут вводиться обученным персоналом на протяжении всего исследования.

АНИ™ МОНИТОРИНГ:

Базовый мониторинг ANI™ будет проводиться за день до операции и записываться в течение не менее 5 минут для всех участников исследования.

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ И ОБРАЗЦЫ КРОВИ:

Помимо образцов крови для рутинного диагностического обследования, маркеры воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины (ИЛ) и хемокины, прокальцитонин (ПКТ), а также биомаркеры нейрогенерации/нейровоспаления и маркеры нарушения гематоэнцефалического барьера ( будет измеряться нейрон-специфическая енолаза (NSE), S100B).

ИНТРАОПЕРАЦИОННОЕ ВЕДЕНИЕ:

Пациенты будут находиться под наблюдением в соответствии с международными рекомендациями, а анестезию будет проводить главный анестезиолог. Обычные данные по интраоперационной и послеоперационной анестезии будут извлечены из наших электронных записей анестезии. Интраоперационный мониторинг глубины анестезии будет осуществляться с использованием биспектрального индекса (Bispectral Index™, Medtronic, Миннеаполис, США) и слепого мониторинга ANI™. Данные будут записаны и извлечены из нашей электронной записи анестезии. Интраоперационные данные будут включать время анестезии и операции, интраоперационное введение жидкости, кровопотерю, интраоперационные лекарства, дозы катехоламинов и вазопрессоров, гемодинамические параметры и анализ газов артериальной крови.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ СКРИНИНГ:

После операции пациентов будут проверять на наличие ПОД два раза в день (утром с 5:00 до 10:00 и вечером с 17:00 до 22:00), а также в любое время, когда у пациентов проявляются изменения в психическом статусе. Настороженность и активность пациента будут характеризоваться по шкале RASS.

Пациенты с интубированным POD будут оцениваться RASS и CAM-ICU. Все остальные пациенты POD будут оцениваться с помощью 3D-CAM/CAM и DOS. Кроме того, карта пациента будет проверена на наличие любых симптомов, которые можно отнести к POD и CHART-DEL. Продолжительность ПОД и любые мешающие препараты будут документированы. Тяжесть ПОД оценивается с помощью 3DCAM и CAM-S. Подтип ПОД будет оцениваться в соответствии с показателем RASS пациента (показатель RASS -4 или -5 не будет учитываться при скрининге делирия, гиперактивный ПОД соответствует положительному результату скрининга делирия, а показатель RASS > 0, будет рассматриваться гипоактивный делирий). если показатель RASS <1). Пациенты считаются бредовыми, если у них показатель RASS больше или равен -3 и положительный результат CAM-ICU. Субсиндромальный POD будет назначен, если метод оценки спутанности сознания (CAM) или балл CAM-ICU положительны по 1 или 2 пунктам из 4. Послеоперационная боль будет оцениваться с использованием числовой рейтинговой шкалы (NRS) одновременно с скринингом делирия и лекарства будут записаны.

СЛЕДОВАТЬ ЗА:

Через девяносто дней после операции пациенты будут приглашены для последующего наблюдения. Все пациенты будут оцениваться с использованием опросника MoCA, EQ-5D-5L, DASS, GDS, CSF, индекса Бартеля и оценки боли. Все субъекты пройдут структурированное нейрокогнитивное обследование в отделении неврологии Инсбрука.

Через год после операции с пациентами свяжутся по телефону, чтобы получить индекс Бартеля и EQ-5D-5L.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ:

SPSS будет использоваться для статистического анализа. Расчет размера выборки не проводился из-за исследовательского характера этого пилотного исследования и неизвестных эффектов мониторинга ANI™. Промежуточный анализ будет проведен после того, как в исследование будут включены 75 пациентов, и на этом этапе исследование может быть прекращено. Описательная статистика будет использоваться для характеристики исследуемой популяции и групп. В зависимости от распределения данных (параметрическое или непараметрическое) будет рассчитываться либо доверительный интервал и диапазон, либо среднее и стандартное отклонение. Частоты и отношения шансов рассчитываются с использованием перекрестных таблиц и тестов хи-квадрат. Анализ подгрупп будет проводиться в отношении предоперационной когнитивной функции, сопутствующих заболеваний и приема лекарств. Групповые различия при сравнении двух групп будут оцениваться с использованием t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Для сравнения более чем двух групп будет использоваться однофакторный дисперсионный анализ или критерий Крускала-Уоллиса с апостериорным критерием Бонферрони. Для сывороточных маркеров-кандидатов будет проведен анализ рабочей кривой приемника. Прогностическая ценность сывороточных белков-кандидатов, ANI™, слабости, личностных качеств для возникновения делирия и послеоперационных когнитивных функций будет оцениваться с помощью логистического регрессионного анализа. Для оценки корреляций будет рассчитан ранговый критерий Пирсона или Спирмена. Уровень значимости будет установлен на уровне p<0,05.

ОЦЕНКА РИСКА:

В течение периода исследования от исходного уровня до 90 дней после операции будет собрано в общей сложности 140 мл крови. Использование мониторинга ANI™, клинических опросников и рейтинговых шкал не представляет дополнительного риска для здоровья участников. Если диагностирована деменция, пациентам будет предложена возможность обратиться в амбулаторную клинику памяти.