Forudsigelse af postoperativt delirium med hjertefrekvensvariabilitet opnået ved Analgesi Nociception Index (DANI)

Kolinerg svigt er en funktion af menneskelig aldring, der er forbundet med neurokognitive lidelser, herunder delirium og den mest almindelige demens, Alzheimers sygdom. Selvom de nøjagtige mekanismer, der er involveret i udviklingen af ​​delirium, stadig er dårligt forstået, er en unormal stressreaktion og neurotransmitterubalance, især acetylcholin, såvel som aldersrelaterede ændringer i faldet af det parasympatiske system, øgede niveauer af (neuro)inflammation og reduceret modstandsdygtighed af den menneskelige hjerne betragtes som afgørende elementer i patofysiologien af ​​delirium. Derfor har ældre patienter, der skal opereres, øget risiko for at udvikle postoperativt delirium (POD) og postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD). Adskillige risikofaktorer for udvikling af POD diskuteres i øjeblikket, herunder ældre alder, neurokognitiv svækkelse, skrøbelighed, komorbiditet, neurologisk eller psykiatrisk sygdom. Den tilgængelige videnskabelige evidens, mest fra dyreforsøg, men også fra nogle få menneskelige studier, understreger, at induktionen af ​​neuroinflammation i centralnervesystemet udløses af kirurgisk traume. Vagalnerven koordinerer de fleste fysiologiske funktioner, herunder det kardiovaskulære system og immunsystemet. Perifere cytokiner kan stimulere den afferente vagusnerve og stimulere det reciproke respons af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og anti-inflammatoriske vagale aktiviteter (via α7nACHR på makrofager i milten, som hæmmer cytokinproduktionen). Denne mekanisme har betydelige kliniske implikationer, fordi elektrisk stimulering af vagusnerven kan kontrollere inflammation og organskade i infektions- og inflammatoriske sygdomme. Vagal nervestimulation forhindrer organskade og systemisk inflammation ved at hæmme cytokinproduktionen i milten.

Nylige fysiologiske og anatomiske undersøgelser tyder på, at inflammation reguleres af neuroimmune multi-synaptiske interaktioner mellem vagale og splanchniske nerver for at modulere milten. Generelt understøtter de fleste undersøgelser vagal-cøliaki ganglion-forbindelsen, selvom andre undersøgelser ikke har bekræftet denne forbindelse på grund af begrænsninger i eksperimentelle teknikker. I modsætning til rollen som den parasympatiske vagusnerve, er innerveringen af ​​milten af ​​den sympatiske miltnerve blevet veldokumenteret af en række neuroanatomiske undersøgelser i forskellige arter, herunder gnavere, katte og mennesker. Adskillige kliniske undersøgelser er i gang, der viser, at elektrisk vagusstimulering er en lovende tilgang til behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme. Vagal nervestimulation reducerede blodmarkører for inflammation såsom C-reaktivt protein og fækalt calprotectin, forbedret humør hos 5 ud af 7 patienter med Crohns sygdom, forbedrede kliniske symptomer på leddegigt og signifikant reducerede serumniveauer af inflammatoriske cytokiner såsom TNF-alfa og IL-6. Patienter med delirium har en unormal respons i det autonome nervesystem som vurderet ved EKG-optagelser og head-up tilt-testen. Deres data viser parasympatisk dysfunktion hos deliriske patienter (på intensivafdelingen og postoperativt). For eksempel beskriver Satomoto et al. fandt en sammenhæng mellem præoperativ hjertefrekvensvariabilitet og udviklingen af ​​POD hos patienter i alderen 65 år eller ældre, der gennemgår en planlagt åben hjerteoperation, hvor de højfrekvente komponenter i EKG'et, der anses for at være parasympatisk nerveaktivitet, er reduceret hos patienter med deliri. Således kan starten af ​​POD være forbundet med præoperativ funktionsnedgang af autonome nerver, især parasympatiske nerver.

ANALGESIA NOCICEPTION INDEKSET Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, Frankrig) er en relativt ny teknologi designet til at vurdere intraoperativ smerte under generel anæstesi. Systemet giver måling af parasympatisk tonus og evaluering af den sympatisk-parasympatiske balance under operation udledt af EKG. Fordi kirurgisk stress påvirker den sympatisk-parasympatiske balance, som kan detekteres ved en ændring i hjertefrekvensvariabilitet (HRV). Indflydelsen af ​​kirurgisk stress på HRV og et skift af det autonome nervesystem mod sympatisk aktivitet er blevet vist i flere undersøgelser.

Den (neuro)inflammatoriske hypotese om delirium understøttes af biomarkørundersøgelser, der viser øgede niveauer af cytokiner og neuroaksonale skadesmarkører hos patienter med POD. Samspillet mellem kirurgisk stress og betændelse, der fører til parasympatisk-sympatisk ubalance og kolinerg dysfunktion, der resulterer i neuroinflammation, mangler dog at blive karakteriseret i dybden. Så vidt vi ved, vil dette være den første undersøgelse, der korrelerer det autonome nervesystem ved ANI™-overvågning med flere serummarkører involveret i neuronal skade, neuroinflammation og stressrespons.

Formålet med det følgende pilotstudie er at evaluere hjertefrekvensvariabilitet (HRV), der indikerer sympatisk-parasympatisk balance, ved hjælp af ANI™-monitorering før, under og efter anæstesi og dets forhold til POD hos patienter, der gennemgår moderat til høj risiko ortopædisk eller traume kirurgi.

PRIMÆRE MÅL:

1. Karakteriser den sympatisk-parasympatiske balance ved ANI™-monitorering (præ-, under og postoperativ) hos elektive ortopædkirurgiske patienter og dens forhold til forekomsten og sværhedsgraden af ​​POD og POCD, OG
2. At evaluere kognition og kognitiv tilbagegang 90 dage efter operationen hos elektiv ortopædkirurgiske patienter med og uden POD, OG
3. At evaluere serumkoncentrationer af (neuro-)inflammatoriske og neurodegenerative markører, herunder interleukiner og S-100B, NSE, NfL, blandt andre potentielle biomarkører, sammen med koagulationsfaktorkoncentrationer og hæmostaseparametre hos elektiv ortopædkirurgiske patienter med og uden POD/POCD.
4. Korreler serum-afledte markører med forekomsten og sværhedsgraden af ​​POD/POCD og ANI(TM)-monitorering og afgør, om ANI(TM)-monitorering kan indikere perioperativ inflammation og forudsige POD/POCD, 5.) For at evaluere præoperativt vurderede personlighedstræk, skrøbelighed, depression og angst hos elektiv ortopædkirurgiske patienter med og uden POD/POCD for at afgøre, om deres prædiktiv værdi med hensyn til POD/POCD.

6.) Korrelation af kønsforskelle i HRV og neuroinflammation vil blive vurderet på alle studiestadier og undergruppeanalyse vil blive udført. Resultater vil blive offentliggjort i henhold til SAGER retningslinjer.

PATIENTER:

Et hundrede og halvtreds (75 deltagere i alderen 50-75 år og 75 patienter >75 år) vil blive tilmeldt det nuværende pilotstudie. Patienterne vil gennemgå en detaljeret neurokognitiv vurdering af neuropsykologer ved hjælp af et batteri af tests, der inkluderer følgende tests CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (forskellige former for Confusion Assessment Method); DOS (Delirium Observation Scale); BPI (Behavioural Pain Scale); CPOT (Critical Pain Observation Tool); GDS (Geriatric Depression Scale); BFI-10 (Big Five Inventory-10); DRSR-98 (Delirium Rating Scale -Revised-98); NRS (Numerical Rating Scale); EQ-5D-5L (Sundhedsspørgeskema).

DEMOGRAFI OG MEDICINSK HISTORIE:

Berettigede patienter vil blive identificeret ved screening af patienter i ambulatoriet og ved indlæggelse på afdelingen (en dag før den planlagte operation). Efter at have opnået informeret samtykke, vil hver undersøgelsesdeltager blive interviewet for grundlæggende demografiske data (alder, køn, uddannelse, body mass index, køn, etnicitet, American Society of Anesthesiology fysisk status). Vi vil registrere social historie, herunder tobaksbrug, følgesygdomme, langvarig medicin og type operation.

COGNITION:

Ved baseline vil alle patienter gennemgå en kort kognitiv vurdering ved hjælp af MoCA-testen; (udført af Anæstesiologisk Afdeling) og en detaljeret præoperativ kognitiv vurdering CERAD (University Clinic of Neurology, Innsbruck). Hvis vi identificerer patienter med kognitiv svækkelse ved baseline, vil patienterne have mulighed for at blive informeret om dette fund eller ej. Hvis MoCA-score er mindre end 18, vil patienter blive udelukket fra undersøgelsen.

SPØRGESKEMAER OG BEdømmelsesskalaer:

Basisvurderingen af ​​alle individer vil omfatte følgende spørgeskemaer og vurderingsskalaer:

Dagliglivets aktiviteter vil blive vurderet ved hjælp af:

o Barthel-indekset

Smerter vil blive vurderet ved hjælp af:

• Den numeriske vurderingsskala (NRS)
• Behavioural Pain Inventory (BPI)
• Critical Care Pain Observation Tool (CPOT) Personlighedstræk vurderes vha
• The Big Five Inventory (BFI-10;) Skrøbelighed vil blive vurderet af
• The Clinical Frailty Scale (CFS)

Agitation/sedation vil blive kategoriseret ved hjælp af:

• Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) Delirium vurderes ved hjælp af følgende skalaer
• Forvirringsvurderingsmetode (CAM/CAM-ICU)
• 3D CAM
• DOS Depression, angst og stress vil blive vurderet af
• Depression, angst og stress skala (DASS)
• Geriatrisk Depression Skala Livskvalitet vurderes vha
• EQ-5D-5L Alle spørgeskemaer og vurderingsskalaer vil blive administreret af uddannet personale under hele undersøgelsen.

ANI™ OVERVÅGNING:

Baseline ANI™-monitorering vil blive administreret dagen før operationen og registreret i mindst 5 minutter for alle undersøgelsesdeltagere.

DIAGNOSTISK OPLYSNING OG BLODPRØVER:

Ud over blodprøver til rutinemæssig diagnostisk oparbejdning, inflammatoriske markører, herunder C-reaktivt protein (CRP), interleukiner (IL) og kemokiner, procalcitonin (PCT), samt biomarkører for neurogeneration/neuroinflammation og markører for forstyrrelse af blod-hjernebarriere ( neuron-specifik enolase (NSE), S100B) vil blive målt.

INTRAOPERATIV LEDELSE:

Patienterne vil blive overvåget i henhold til internationale retningslinjer, og anæstesi vil blive administreret af den ansvarlige anæstesilæge. Rutinemæssige intraoperative og postoperative anæstesispecifikke data vil blive udtrukket fra vores elektroniske anæstesijournal. Intraoperativ overvågning af anæstesidybden vil blive udført ved hjælp af Bispectral Index (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, USA) og blindet ANI™-monitorering. Data vil blive registreret i og udtrukket fra vores elektroniske anæstesijournal. Intraoperative data vil omfatte tidspunkt for anæstesi og operation, intraoperativ væskebehandling, blodtab, intraoperativ medicin, katekolamin- og vasopressordoser, hæmodynamiske parametre og arteriel blodgasanalyse.

POSTOPERATIV SCREENING:

Efter operationen vil patienter blive screenet for POD to gange dagligt (morgen mellem kl. 05.00 og kl. 10.00 og aften mellem kl. 17.00 og kl. 22.00), såvel som når patienter viser en ændring i mental status. Patienternes årvågenhed og aktivitet vil være præget af RASS-skalaen.

Patienter med intuberet POD vil blive vurderet af RASS og CAM-ICU. Alle andre patienter, POD vil blive evalueret af 3D-CAM/CAM og DOS. Derudover vil patientens diagram blive gennemgået for eventuelle symptomer, der kan tilskrives POD og CHART-DEL. Varigheden af ​​POD og enhver forstyrrende medicin vil blive dokumenteret. Sværhedsgraden af ​​POD vurderes ved hjælp af 3DCAM og CAM-S. Undertypen af ​​POD vil blive vurderet i henhold til patientens RASS-score (RASS-score på -4 eller -5 vil ikke komme i betragtning til deliriumscreening, hyperaktiv POD svarer til en positiv deliriumscreening og en RASS-score > 0, hypoaktivt delirium vil blive overvejet hvis RASS-score er <1). Patienter betragtes som deliriske, hvis de har et RASS større end eller lig med -3 og et positivt CAM-ICU resultat. Subsyndromal POD vil blive tildelt, hvis Confusion Assessment Method (CAM) eller CAM-ICU score er positiv på 1 eller 2 punkter ud af 4. Postoperativ smerte vil blive vurderet ved hjælp af Numerical Rating Scale (NRS) samtidig med deliriumscreening og medicin vil blive registreret.

OPFØLGNING:

90 dage efter operationen vil patienterne blive inviteret til opfølgning. Alle patienter vil blive vurderet ved hjælp af MoCA, EQ-5D-5L spørgeskema, DASS, GDS, CSF, Barthel Index og smertevurdering. Alle emner vil gennemgå en struktureret neurokognitiv vurdering på Neurologisk Afdeling, Innsbruck.

Et år efter operationen vil patienter blive kontaktet telefonisk for at få deres Barthel Index og EQ-5D-5L.

STATISTISK ANALYSE:

SPSS vil blive brugt til statistisk analyse. Der blev ikke udført beregning af prøvestørrelse på grund af denne pilotundersøgelses eksplorative karakter og de ukendte effekter af ANI™-overvågning. En interimanalyse vil blive udført, efter at 75 patienter er blevet indskrevet, og undersøgelsen kan afsluttes på det tidspunkt. Deskriptiv statistik vil blive brugt til at karakterisere undersøgelsens population og grupper. Afhængigt af fordelingen af ​​dataene (parametrisk versus ikke-parametrisk), vil enten konfidensintervallet og området eller middelværdien og standardafvigelsen blive beregnet. Frekvenser og oddsforhold beregnes ved hjælp af krydstabeller og chi-kvadrat-test. Undergruppeanalyser vil blive udført med hensyn til præoperativ kognitiv funktion, komorbiditeter og medicin. Gruppeforskelle, der sammenligner to grupper, vil blive vurderet ved hjælp af Student t-test eller Mann-Whitney U-test, alt efter hvad der er relevant. Til sammenligning af mere end to grupper vil envejs ANOVA eller Kruskal-Wallis test med post hoc Bonferroni test blive brugt. Analyser af modtagerdriftskurve vil blive udført for kandidatserummarkørerne. Den forudsigelige værdi af kandidatserumproteiner, ANI™, skrøbelighed, personlighedstræk for forekomsten af ​​delirium og postoperativ kognition vil blive vurderet ved logistiske regressionsanalyser. Pearson eller Spearman rangtest vil blive beregnet for at vurdere korrelationer. Signifikansniveauet sættes til p<0,05.

RISIKOVURDERING:

I alt 140 ml blod vil blive opsamlet gennem hele undersøgelsesperioden fra baseline til 90 dage efter operationen. Der er ingen yderligere sundhedsrisiko for deltagere fra brugen af ​​ANI™-overvågning, kliniske spørgeskemaer og vurderingsskalaer. Hvis der konstateres demens, tilbydes patienterne mulighed for at fremvise i Hukommelsesambulatoriet.