Prédiction du délire postopératoire avec variabilité de la fréquence cardiaque obtenue par l'indice de nociception d'analgésie (DANI)

L'insuffisance cholinergique est une fonction du vieillissement humain associée à des troubles neurocognitifs, notamment le délire et la démence la plus courante, la maladie d'Alzheimer. Bien que les mécanismes exacts impliqués dans le développement du délire soient encore mal compris, une réponse anormale au stress et un déséquilibre des neurotransmetteurs, en particulier de l'acétylcholine, ainsi que des changements liés à l'âge dans le déclin du système parasympathique, des niveaux accrus de (neuro)inflammation et la résilience réduite du cerveau humain est considérée comme un élément crucial dans la physiopathologie du délire. Par conséquent, les patients âgés subissant une intervention chirurgicale courent un risque accru de développer un délire postopératoire (POD) et un dysfonctionnement cognitif postopératoire (POCD). Plusieurs facteurs de risque de développement de POD sont actuellement discutés, notamment l'âge avancé, les troubles neurocognitifs, la fragilité, la comorbidité, les maladies neurologiques ou psychiatriques. Les preuves scientifiques disponibles, provenant principalement d'études animales mais aussi de quelques études humaines, soulignent que l'induction de la neuroinflammation dans le système nerveux central est déclenchée par un traumatisme chirurgical. Le nerf vagal coordonne la plupart des fonctions physiologiques, notamment les systèmes cardiovasculaire et immunitaire. Les cytokines périphériques peuvent stimuler le nerf vagal afférent et stimuler la réponse réciproque de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et les activités vagales anti-inflammatoires (via α7nACHR sur les macrophages de la rate, qui inhibe la production de cytokines). Ce mécanisme a des implications cliniques significatives car la stimulation électrique du nerf vagal peut contrôler l'inflammation et les lésions d'organes dans les maladies infectieuses et inflammatoires. La stimulation du nerf vagal prévient les lésions des organes et l'inflammation systémique en inhibant la production de cytokines dans la rate.

Des études physiologiques et anatomiques récentes suggèrent que l'inflammation est régulée par des interactions multi-synaptiques neuroimmunes entre les nerfs vagaux et splanchniques pour moduler la rate. En général, la plupart des études soutiennent la connexion des ganglions vagal-coeliaque, bien que d'autres études n'aient pas confirmé cette connexion en raison des limites des techniques expérimentales. Contrairement au rôle du nerf vagal parasympathique, l'innervation de la rate par le nerf sympathique splénique a été bien documentée par un certain nombre d'études neuroanatomiques chez diverses espèces, notamment les rongeurs, les chats et les humains. Plusieurs études cliniques sont en cours montrant que la stimulation électrique vagale est une approche prometteuse pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques. La stimulation du nerf vagal a réduit les marqueurs sanguins de l'inflammation tels que la protéine C-réactive et la calprotectine fécale, amélioré l'humeur chez 5 patients sur 7 atteints de la maladie de Crohn, amélioré les symptômes cliniques de la polyarthrite rhumatoïde et réduit de manière significative les taux sériques de cytokines inflammatoires telles que le TNF-alpha. et IL-6. Les patients souffrant de délire ont une réponse anormale du système nerveux autonome, évaluée par les enregistrements ECG et le test d'inclinaison tête haute. Leurs données montrent un dysfonctionnement parasympathique chez les patients délirants (en réanimation et en postopératoire). Par exemple, Satomoto et al. ont trouvé une corrélation entre la variabilité de la fréquence cardiaque préopératoire et le développement d'une POD chez les patients âgés de 65 ans ou plus subissant une chirurgie planifiée à cœur ouvert, les composantes haute fréquence de l'ECG, considérées comme l'activité nerveuse parasympathique, étant réduites chez les patients délirants. Ainsi, l’apparition du POD peut être associée au déclin fonctionnel préopératoire des nerfs autonomes, notamment des nerfs parasympathiques.

L'INDICE ANALGESIA NOCICEPTION L'Analgesia Nociception Index (ANI™, Mdoloris Medical Systems, Loos, France) est une technologie relativement nouvelle conçue pour évaluer la douleur peropératoire pendant l'anesthésie générale. Le système permet de mesurer le tonus parasympathique et d'évaluer l'équilibre sympathique-parasympathique pendant une intervention chirurgicale à partir de l'ECG. Parce que le stress chirurgical affecte l’équilibre sympathique-parasympathique, ce qui peut être détecté par une modification de la variabilité de la fréquence cardiaque (VRC). L'influence du stress chirurgical sur le VRC et un déplacement du système nerveux autonome vers une activité sympathique ont été démontrés dans plusieurs études.

L'hypothèse (neuro)inflammatoire du délire est étayée par des études de biomarqueurs montrant des niveaux accrus de cytokines et de marqueurs de dommages neuroaxonaux chez les patients atteints de POD. Cependant, l'interaction entre le stress chirurgical et l'inflammation conduisant à un déséquilibre parasympathique-sympathique et à un dysfonctionnement cholinergique entraînant une neuroinflammation reste à caractériser en profondeur. À notre connaissance, ce sera la première étude à corréler le système nerveux autonome par surveillance ANI™ avec plusieurs marqueurs sériques impliqués dans les lésions neuronales, la neuroinflammation et la réponse au stress.

Le but de l'étude pilote suivante est d'évaluer la variabilité de la fréquence cardiaque (VRC), indicative de l'équilibre sympathique-parasympathique, en utilisant la surveillance ANI ™ avant, pendant et après l'anesthésie et sa relation avec le POD chez les patients subissant un risque orthopédique ou traumatique modéré à élevé. chirurgie.

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

1. Caractériser l'équilibre sympathique-parasympathique par la surveillance ANI™ (pré-, pendant et postopératoire) chez les patients en chirurgie orthopédique élective et sa relation avec l'incidence et la gravité du POD et du POCD, ET
2. Évaluer la cognition et le déclin cognitif 90 jours après la chirurgie chez les patients en chirurgie orthopédique élective avec et sans POD, ET
3. Évaluer les concentrations sériques de marqueurs (neuro-)inflammatoires et neurodégénératifs, y compris les interleukines et S-100B, NSE, NfL, entre autres biomarqueurs potentiels, ainsi que les concentrations de facteurs de coagulation et les paramètres d'hémostase chez les patients en chirurgie orthopédique élective avec et sans POD/POCD.
4. Corréler les marqueurs dérivés du sérum avec l'incidence et la gravité de la surveillance POD/POCD et ANI(TM) et déterminer si la surveillance ANI(TM) peut indiquer une inflammation périopératoire et prédire le POD/POCD, 5.) Évaluer les traits de personnalité évalués en préopératoire, la fragilité, dépression et anxiété chez les patients en chirurgie orthopédique élective avec et sans POD/POCD pour déterminer si leur valeur prédictive par rapport au POD/POCD.

6.) La corrélation entre les différences entre les sexes dans le VRC et la neuroinflammation sera évaluée à toutes les étapes de l'étude et une analyse en sous-groupe sera effectuée. Les résultats seront publiés conformément aux directives SAGER.

PATIENTS :

Cent cinquante (75 participants âgés de 50 à 75 ans et 75 patients de plus de 75 ans) seront inscrits dans l'étude pilote en cours. Les patients subiront une évaluation neurocognitive détaillée par des neuropsychologues à l'aide d'une batterie de tests qui comprend les tests suivants CERAD (Consortium to establishment a Registry for Alzheimer's Disease) ; MoCA (Évaluation Cognitive de Montréal); CAM/CAM-ICU/3D-CAM (diverses formes de la méthode d'évaluation de la confusion) ; DOS (échelle d'observation du délire); BPI (échelle comportementale de la douleur); CPOT (outil d'observation de la douleur critique) ; GDS (échelle de dépression gériatrique); BFI-10 (Big Five Inventaire-10); DRSR-98 (échelle d'évaluation du délire - révisée-98) ; NRS (échelle d'évaluation numérique); EQ-5D-5L (Questionnaire de santé).

DÉMOGRAPHIE ET ​​ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX :

Les patients éligibles seront identifiés par le dépistage des patients en clinique externe et lors de leur admission dans le service (un jour avant l'intervention chirurgicale programmée). Après avoir obtenu le consentement éclairé, chaque participant à l'étude sera interrogé pour obtenir des données démographiques de base (âge, sexe, éducation, indice de masse corporelle, sexe, origine ethnique, état physique de l'American Society of Anesthesiology). Nous enregistrerons les antécédents sociaux, y compris la consommation de tabac, les comorbidités, les médicaments à long terme et le type de chirurgie.

COGNITION:

Au départ, tous les patients subiront une brève évaluation cognitive à l'aide du test MoCA ; (réalisé par le service d'anesthésiologie) et une évaluation cognitive préopératoire détaillée CERAD (Clinique universitaire de neurologie, Innsbruck). Si nous identifions des patients présentant une déficience cognitive au départ, les patients auront la possibilité d'être informés de ce résultat ou non. Si le score MoCA est inférieur à 18, les patients seront exclus de l'étude.

QUESTIONNAIRES ET ÉCHELLES DE NOTATION :

L'évaluation de base de tous les individus comprendra les questionnaires et échelles d'évaluation suivants :

Les activités de la vie quotidienne seront évaluées à l'aide de :

o L'indice Barthel

La douleur sera évaluée à l'aide de :

• L'échelle de notation numérique (NRS)
• L'inventaire comportemental de la douleur (BPI)
• Les traits de personnalité de l’outil d’observation de la douleur en soins intensifs (CPOT) sont évalués à l’aide
• Le Big Five Inventory (BFI-10 ;) La fragilité sera évaluée par
• L'échelle de fragilité clinique (CFS)

L'agitation/sédation sera classée en utilisant :

• Le délire de l'échelle de sédation et d'agitation de Richmond (RASS) est évalué à l'aide des échelles suivantes
• Méthode d'évaluation de la confusion (CAM/CAM-ICU)
• CAM 3D
• DOS La dépression, l'anxiété et le stress seront évalués par
• Échelle de dépression, d'anxiété et de stress (DASS)
• Échelle de dépression gériatrique La qualité de vie est évaluée à l'aide
• l'EQ-5D-5L Tous les questionnaires et échelles d'évaluation seront administrés par du personnel qualifié tout au long de l'étude.

SURVEILLANCE ANI™ :

La surveillance de base ANI™ sera administrée la veille de la chirurgie et enregistrée pendant au moins 5 minutes pour tous les participants à l'étude.

BILAN DIAGNOSTIQUE ET ÉCHANTILLONS DE SANG :

En plus des échantillons de sang pour le bilan diagnostique de routine, des marqueurs inflammatoires, notamment la protéine C-réactive (CRP), les interleukines (IL) et les chimiokines, la procalcitonine (PCT), ainsi que des biomarqueurs de neurogénération/neuroinflammation et des marqueurs de perturbation de la barrière hémato-encéphalique ( l'énolase spécifique des neurones (NSE), S100B) sera mesurée.

GESTION PEROPÉRATOIRE :

Les patients seront surveillés conformément aux directives internationales et l'anesthésie sera administrée par l'anesthésiste responsable. Les données de routine peropératoires et postopératoires spécifiques à l'anesthésie seront extraites de nos dossiers électroniques d'anesthésie. La surveillance peropératoire de la profondeur de l'anesthésie sera réalisée à l'aide de l'index bispectral (Bispectral Index™, Medtronic, Minneapolis, États-Unis d'Amérique) et de la surveillance ANI™ en aveugle. Les données seront enregistrées et extraites de notre dossier électronique d'anesthésie. Les données peropératoires comprendront la durée de l'anesthésie et de la chirurgie, la gestion des fluides peropératoires, la perte de sang, les médicaments peropératoires, les doses de catécholamines et de vasopresseurs, les paramètres hémodynamiques et l'analyse des gaz du sang artériel.

DÉPISTAGE POSTOPÉRATOIRE :

Après la chirurgie, les patients seront dépistés pour le POD deux fois par jour (matin entre 5h00 et 10h00 et soir entre 17h00 et 22h00), ainsi qu'à chaque fois que les patients présentent un changement dans leur état mental. La vigilance et l'activité du patient seront caractérisées par l'échelle RASS.

Les patients avec POD intubé seront évalués par RASS et CAM-ICU. Tous les autres patients, POD seront évalués par 3D-CAM/CAM et le DOS. De plus, le dossier du patient sera examiné pour tout symptôme pouvant être attribué au POD et au CHART-DEL. La durée du POD et de tout médicament interférent sera documenté. La gravité du POD est évaluée à l'aide du 3DCAM et du CAM-S. Le sous-type de POD sera évalué en fonction du score RASS du patient (un score RASS de -4 ou -5 ne sera pas pris en compte pour le dépistage du délire, le POD hyperactif correspond à un dépistage du délire positif et un score RASS > 0, le délire hypoactif sera pris en compte si le score RASS est <1). Les patients sont considérés comme délirants s'ils ont un RASS supérieur ou égal à -3 et un résultat CAM-ICU positif. Le POD sous-syndromique sera attribué si la méthode d'évaluation de la confusion (CAM) ou le score CAM-ICU est positif sur 1 ou 2 éléments sur 4. La douleur postopératoire sera évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation numérique (NRS) en même temps que le dépistage du délire et les médicaments seront enregistrés.

SUIVI:

Quatre-vingt-dix jours après la chirurgie, les patients seront invités pour un suivi. Tous les patients seront évalués à l'aide du questionnaire MoCA, EQ-5D-5L, DASS, GDS, CSF, Barthel Index et évaluation de la douleur. Tous les sujets subiront une évaluation neurocognitive structurée au Département de neurologie d'Innsbruck.

Un an après la chirurgie, les patients seront contactés par téléphone pour obtenir leur indice de Barthel et leur EQ-5D-5L.

ANALYSE STATISTIQUE :

SPSS sera utilisé pour l'analyse statistique. Aucun calcul de la taille de l'échantillon n'a été effectué en raison de la nature exploratoire de cette étude pilote et des effets inconnus de la surveillance ANI™. Une analyse intermédiaire sera effectuée une fois que 75 patients auront été recrutés et l'étude pourra être terminée à ce moment-là. Des statistiques descriptives seront utilisées pour caractériser la population et les groupes étudiés. En fonction de la distribution des données (paramétriques ou non paramétriques), soit l'intervalle et la plage de confiance, soit la moyenne et l'écart type seront calculés. Les fréquences et les rapports de cotes sont calculés à l'aide de tableaux croisés et de tests du chi carré. Des analyses de sous-groupes seront effectuées en ce qui concerne la fonction cognitive préopératoire, les comorbidités et les médicaments. Les différences de groupe comparant deux groupes seront évaluées à l'aide du test t de Student ou du test U de Mann-Whitney, selon le cas. Pour les comparaisons de plus de deux groupes, un test ANOVA unidirectionnel ou Kruskal-Wallis avec le test post hoc de Bonferroni sera utilisé. Des analyses de la courbe de fonctionnement du récepteur seront effectuées pour les marqueurs sériques candidats. La valeur prédictive des protéines sériques candidates, de l'ANI™, de la fragilité, des traits de personnalité pour l'apparition du délire et de la cognition postopératoire sera évaluée par des analyses de régression logistique. Le test de classement Pearson ou Spearman sera calculé pour évaluer les corrélations. Le niveau de signification sera fixé à p <0,05.

L'ÉVALUATION DES RISQUES:

Un total de 140 ml de sang sera collecté tout au long de la période d'étude, du départ à 90 jours après la chirurgie. Il n'y a aucun risque supplémentaire pour la santé des participants du fait de l'utilisation de la surveillance ANI™, des questionnaires cliniques et des échelles d'évaluation. Si la démence est diagnostiquée, les patients se verront offrir la possibilité de se présenter à la clinique externe de la mémoire.