無症候性および症候性黒色腫脳転移患者におけるレラトリマブ、ニボルマブ、イピリムマブの臨床試験

包含基準:

1. 脳に転移した非ぶどう膜黒色腫が組織学的に確認された。 以前に局所療法で治療されていない、少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋内標的病変 (5 ～ 40 mm) (この病変に対する以前の SRS なし)。 脳転移に対する事前の手術は許可されていますが、この病変を標的病変とすることはできません。

   ａ．以前に照射された病変の成長または変化は測定可能とはみなされません。 以前に切除された病変の空洞内の再成長は測定可能とはみなされません。

2. 年齢 18 歳以上
3. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスはコホート A (無症候性) で 0 ～ 1、コホート B (症状あり) の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 2
4. 切除不能なステージ III/IV 黒色腫に対する抗 CTLA-4、抗 PD-1、または抗 LAG-3 療法の投与歴がない。 最後の治療から 6 か月以上経過していれば、術前補助療法または補助療法設定での以前の CTLA-4、PD-1、および/または LAG-3 療法は許容されます。 参加者は、最後の治療から2週間以上経過している場合、補助療法として以前にBRAF+MEK阻害剤を投与されていた可能性や切除不能/転移性黒色腫の可能性があります。

5. 以下のパラメーターによって評価される適切な臓器機能:

   1. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常の上限（≤ 3 ×ULN）の3倍以下。肝転移を有する患者 ≤ 5 × ULN
   2. スクリーニング時に Cockcroft-Gault 式を使用した推定クレアチニン クリアランス (eCrCl) ≥ 30 mL/min
   3. 総ビリルビン値が ULN の 1.5x を超える参加者の場合、総ビリルビン ≤ ULN または直接ビリルビン ≤ ULN
6. 患者は、脱毛症、白斑、甲状腺機能不全、下垂体炎、または副腎を除き、以前のすべての抗がん剤治療関連の有害事象 (AE) からグレード 1 以下 (有害事象の共通用語基準 [CTCAE] v 5.0 による) まで回復していなければなりません。入学前の不足。
7. コホートA（無症候性）：参加者は転移性脳病変に関連する神経学的徴候や症状がなく、過去10日間に生理的補充療法（プレドニゾン＞10mg/日または同等）を超える全身性コルチコステロイド療法を必要としていないか、受けていてはなりません。プロトコール療法の開始まで。 コホートB（症状あり）：参加者は、1日総用量4 mg以下のデキサメタゾンまたは同等の用量でステロイドを投与されており、安定しているか、治療前10日以内に漸減しています。 症状があり、ステロイドによる治療を受けていない患者も対象となります。
8. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染が既知の参加者は、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、最新のウイルス量検査でウイルス量が検出されず、治療前90日以内であれば参加資格がある。
9. B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) の感染歴がわかっている参加者は、治療を受け治癒している必要があります。 現在治療中の HBV または HCV 感染症の参加者は、治療前に HCV ウイルス量が検出不能でなければなりません。

10. 腫瘍 PD-L1 発現検査用の、パラフィン ブロック内の代表的なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本 (ブロックが好ましい)、または関連する病理レポートを含む少なくとも 4 枚の未染色スライド:

    1. 腫瘍組織は、生存可能な腫瘍の総内容に基づいて良質である必要があります。
    2. 組織標本を持たない患者は、スクリーニング期間中に生検を受ける場合があります。 許容可能なサンプルには、深部腫瘍組織のコアニードル生検、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。 細針吸引 (FNA) は組織採取には受け入れられません。
    3. 骨転移による腫瘍組織は PD-L1 発現について評価できないため、受け入れられません。
    4. ただし、繰り返しの生検が不可能で、入手可能な保存組織がない場合でも、患者は登録される可能性があります。
11. 放射線治療または非標的脳病変の切除は、この研究の投与開始の 1 週間以上前に行われていなければなりません。 注: 放射線照射野には脳指標病変が含まれていてはなりません。
12. 非CNS病変への放射線照射は許可されており、治療開始のための休薬期間は必要ありません。 放射線関連の毒性はすべて、グレード 1 以下に回復している必要があります (有害事象の共通用語基準 [CTCAE] v 5.0 による)。

13. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は授乳中ではなく、投与開始前 3 日以内に妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOCBP（または男性参加者の女性パートナー）は、妊娠検査が陰性だった時点から、研究の組み合わせによる治療期間中、および研究構成薬剤の最後の投与後12か月間、許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 。

    注: 女性参加者は、妊娠の可能性がない女性でも参加できます。

    承認されている避妊方法は次のとおりです。

    排卵阻害に関連する複合（エストロゲンとプロゲステロンを含む）ホルモン避妊薬：経口、膣内、経皮 排卵阻害に関連するプロゲステロンのみのホルモン避妊薬：経口、注射、埋め込み型子宮内避妊具（IUD） 子宮内ホルモン放出システム（IUS） ） 両側卵管閉塞 精管切除されたパートナー これが一致する場合の真の性的禁欲患者の好みの通常のライフスタイル。 定期的な禁欲（例、排卵日カレンダー、対症療法、排卵後の方法）は受け入れられません。

14. 患者（または法的に権限を与えられた代理人）は、研究の要件を理解し、治験審査委員会/独立倫理委員会（IRB/IEC）によって承認されたICFへの署名によって証明される書面によるインフォームドコンセントを提供し、遵守することに同意する能力を持っていなければなりません。研究制限により、必要な評価を受けるためにサイトに戻ります。

除外基準

1. 過去3年以内の別の原発性悪性腫瘍（乳房、子宮頸部、または膀胱の上皮内癌、限局性前立腺癌、および適切に治療された非黒色腫皮膚癌を除く）。
2. 活動性の全身感染症（新型コロナウイルス感染症を含む）、凝固障害、または心血管系、呼吸器系、または免疫系のその他の主要な活動性の医学的疾患を含む、研究参加のリスク増加をもたらす活動性の医学的疾患。
3. 過去3年以内にコルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による全身療法を必要とした活動性の自己免疫疾患（上記の免疫療法による免疫関連の有害事象は除く）。
4. MRI の使用を妨げる埋め込み型デバイス。
5. 免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けた以前のグレード4の治療関連AE。
6. 画像検査または腰椎穿刺によって特定された軟髄膜転移の病歴。
7. 以前の全脳放射線療法 (WBRT)
8. 授乳中または妊娠中の女性
9. 臨床的に重大な心疾患またはうっ血性心不全の病歴＞ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス2。被験者は、過去3か月以内に不安定狭心症（安静時狭心症症状）または新規発症狭心症、または過去6か月以内に心筋梗塞を患っていてはなりません。数か月または心筋炎の病歴
10. トロポニン T (TnT) または I (TnI) > 2 × 施設内 ULN。 TnT または TnI レベルが > 1 ～ 2 × ULN の参加者は、24 時間以内の反復レベルが 1 ULN 以下であれば許可されます。 24 時間以内に TnT または TnI レベルが ULN の 1 ～ 2 × ULN の間にある場合、参加者は心臓診察を受け、心臓専門医の推奨に従って治療を考慮することができます。 24 時間以内の反復レベルが入手できない場合は、できるだけ早く反復テストを実施する必要があります。 24 時間を超えた TnT または TnI リピートレベルが 2 × ULN 未満の場合、参加者は心臓診察を受け、心臓専門医の推奨に従って治療を検討することができます。 心臓専門医の推奨に従って参加者を登録する決定は、主任研究者に通知する必要があります。
11. -治験薬の最初の投与から14日以内（または5半減期のどちらか長い方）の治験薬の使用。
12. デキサメタゾンの使用 > 4mg/日（または同等のもの）