Relatlimabin, nivolumabin ja ipilimumabin kokeilu potilailla, joilla on oireettomia ja oireettomia melanoomametastaaseja aivoissa

Sisällön kriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu ei-uveaalinen melanooma, joka on metastasoitunut aivoihin. Ainakin yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio (5-40 mm), jota ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla (ei aiempaa SRS:ää tälle vauriolle). Aikaisempi leikkaus aivometastaasin vuoksi on sallittu, mutta tämä vaurio ei voi olla kohdeleesio.

   a. Aiemmin säteilytetyn vaurion kasvua tai muutosta ei pidetä mitattavissa. Uudelleenkasvua aiemmin leikatun leesion ontelossa ei pidetä mitattavissa.

2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 kohortille A (oireeton), ECOG-suorituskykytila ​​0-2 kohortille B (oireinen)
4. Ei aikaisempaa anti-CTLA-4-, anti-PD-1- tai anti-LAG-3-hoitoa ei-leikkausvaiheen III/IV melanoomaan. Aikaisempi CTLA-4-, PD-1- ja/tai LAG-3-hoito neoadjuvantti- tai adjuvanttiasetuksissa on hyväksyttävä, jos yli 6 kuukautta edellisestä hoidosta. Osallistujilla on saattanut olla aiempia BRAF+MEK-estäjiä adjuvanttihoitoa varten ja/tai ei-leikkauskelpoinen/metastaattinen melanooma, jos edellisestä hoidosta on kulunut yli 2 viikkoa.

5. Riittävä elimen toiminta seuraavilla parametreilla arvioituna:

   1. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (≤ 3 × ULN); potilailla, joiden maksametastaasi on ≤ 5 × ULN
   2. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (eCrCl) ≥ 30 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gaultin kaavaa seulonnassa
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
6. Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aikaisemmista syöpähoitoon liittyvistä haittatapahtumista (AE) ≤ asteeseen 1 (haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien [CTCAE] v 5.0 mukaan) lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa, kilpirauhasen vajaatoimintaa, hypofysiikkaa tai lisämunuaista riittämättömyys ennen ilmoittautumista.
7. Kohortti A (oireeton): osallistujilla ei saa olla metastaattisiin aivovaurioihin liittyviä neurologisia merkkejä ja oireita, eivätkä he ole vaatineet tai saaneet systeemistä kortikosteroidihoitoa, joka on suurempaa kuin fysiologinen korvaushoito (>10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) 10 päivää edeltävänä päivänä. protokollahoidon aloittamiseen. Kohortti B (oireinen): osallistujat voivat käyttää steroideja, joiden annokset eivät ole suurempia kuin 4 mg:n deksametasonin tai vastaavan kokonaispäiväannos, joka on vakaa tai pienenevä 10 päivää ennen hoitoa. Myös potilaat, joilla on oireita ja joita ei hoideta steroideilla, ovat kelpoisia.
8. Osallistujat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat kelpoisia edellyttäen, että he saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja heillä ei ole havaittavissa viruskuormitusta viimeisimmässä viruskuormatestissä ja 90 päivää ennen hoitoa.
9. Osallistujat, joilla on tiedossa hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on täytynyt hoitaa ja parantua. HBV- tai HCV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka ovat parhaillaan hoidossa, tulee olla havaitsematon HCV-viruskuorma ennen hoitoa.

10. Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä parafiinilohkoissa (lohkot ovat suositeltavia) TAI vähintään 4 värjäämätöntä objektilasia ja niihin liittyvä patologiaraportti kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen testaamiseksi:

    1. Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella.
    2. Potilaille, joilla ei ole kudosnäytteitä, voidaan tehdä biopsia seulontajakson aikana. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydin-neulabiopsiat syvän kasvainkudoksen tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvovaurioiden varalta. Fine Needle Aspiraatioita (FNA) ei pidetä hyväksyttävinä kudosten hankinnassa.
    3. Luumetastaaseista peräisin olevaa kasvainkudosta ei voida arvioida PD-L1:n ilmentymisen suhteen, eikä sitä siksi voida hyväksyä.
    4. Jos biopsian uusinta ei kuitenkaan ole mahdollista eikä saatavilla ole arkistokudosta, potilas voidaan silti ottaa mukaan.
11. Sädehoidon tai muiden kuin kohteena olevien aivovaurioiden leikkauksen on täytynyt tapahtua ≥ 1 viikkoa ennen tämän tutkimuksen annostelun aloittamista. HUOMAA: Säteilykenttä ei saa sisältää aivoindeksivaurioita.
12. Säteily muihin kuin keskushermostovaurioihin on sallittua, eikä se vaadi poistumisjaksoa hoidon aloittamiseksi. Kaiken säteilyyn liittyvän myrkyllisyyden on oltava palautunut arvoon ≤ 1 (haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien [CTCAE] v 5.0 mukaisesti).

13. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen annostelun aloittamista. WOCBP:n (tai miespuolisten osallistujien naispuolisten kumppanien) on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää negatiivisesta raskaustestistä lähtien tutkimusyhdistelmähoidon kestoon asti ja 12 kuukauden ajan viimeisen annoksen minkä tahansa tutkimuksen komponenttilääkityksen jälkeen. .

    HUOMAA: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen.

    Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat:

    Yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen Pelkästään progesteronia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen, injektoitava, implantoitava kohdunsisäinen laite (IUD) Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS) ) Kahdenvälinen munanjohtimien tukos Vasektomoitu kumppani Todellinen seksuaalinen pidättyvyys, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukainen. Jaksottainen raittius (esim. kalenteriovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole hyväksyttävää

14. Potilaiden (tai laillisesti valtuutetun edustajan) on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen vaatimukset, heillä on oltava kirjallinen tietoinen suostumus, joka on todistettu allekirjoituksella Institutional Review Boardin/Independent Ethics Committeen (IRB/IEC) hyväksymässä ICF:ssä ja suostuttava noudattamaan niitä. tutkimusrajoitusten mukaisesti ja palata paikalle tarvittavia arviointeja varten.

Poissulkemiskriteerit

1. Toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä viimeisten 3 vuoden aikana (poikkeuksena rinta-, kohdunkaulan tai virtsarakon in situ -syöpä, paikallinen eturauhassyöpä ja ei-melanooma-ihosyöpä, jota on hoidettu riittävästi).
2. Aktiiviset lääketieteelliset sairaudet, jotka aiheuttaisivat lisääntyneen riskin tutkimukseen osallistumiselle, mukaan lukien: aktiiviset systeemiset infektiot (mukaan lukien COVID-19), hyytymishäiriöt tai muut merkittävät aktiiviset sydän- ja verisuoni-, hengitys- tai immuunijärjestelmän sairaudet.
3. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla viimeisen 3 vuoden aikana (lukuun ottamatta yllä kuvatun immuunihoitoon liittyviä immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia).
4. Implantoitu laite, joka estää magneettikuvauksen käytön.
5. Aiempi asteen 4 hoitoon liittyvä AE immuunitarkistuspisteen estäjähoidolla.
6. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka on määritetty kuvantamisella tai lannepunktiolla.
7. Aiempi kokoaivojen sädehoito (WBRT)
8. Naiset, jotka imettävät tai raskaana
9. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2. Koehenkilöillä ei saa olla epästabiilia angina pectoria (anginaalisia oireita levossa) tai uutta anginaa viimeisen 3 kuukauden aikana tai sydäninfarktia viimeisten 6 kuukauden aikana kuukausia tai anamneesissa sydänlihastulehdus
10. Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > 2 × laitoksen ULN. Osallistujat, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 × ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1 ULN. Jos TnT- tai TnI-arvot ovat > 1–2 × ULN 24 tunnin sisällä, osallistujalle voidaan käydä sydänkonsultaatiossa ja harkita hoitoa kardiologin suosituksen mukaisesti. Jos toistuvia tasoja ei ole saatavilla 24 tunnin sisällä, uusintatesti tulee tehdä mahdollisimman pian. Jos 24 tunnin jälkeen toistuvat TnT- tai TnI-arvot ovat < 2 × ULN, osallistujalle voidaan käydä sydänkonsultaatiossa ja harkita hoitoa kardiologin suosituksen mukaisesti. Päätös osallistujan ilmoittamisesta kardiologin suosituksen mukaisesti tulee tehdä päätutkijalle.
11. Tutkimuslääkkeiden käyttö 14 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
12. Deksametasonin käyttö > 4 mg/vrk (tai vastaava)