Studio su Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab in pazienti con metastasi cerebrali di melanoma asintomatico e sintomatico

Criteri di inclusione:

1. Melanoma non uveale confermato istologicamente che ha metastatizzato al cervello. Almeno 1 lesione target intracranica misurabile (5-40 mm) che non è stata precedentemente trattata con terapia locale (nessuna precedente SRS per questa lesione). È consentito un precedente intervento chirurgico per una metastasi cerebrale, ma questa lesione non può essere una lesione target.

   UN. La crescita o il cambiamento di una lesione precedentemente irradiata non saranno considerati misurabili. La ricrescita nella cavità della lesione precedentemente escissa non sarà considerata misurabile.

2. Età ≥ 18 anni
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 per la coorte A (asintomatica), performance status ECOG 0-2 per la coorte B (sintomatica)
4. Nessuna precedente terapia anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-LAG-3 per melanoma non resecabile in stadio III/IV. Una precedente terapia con CTLA-4, PD-1 e/o LAG-3 in ambito neoadiuvante o adiuvante è accettabile se >6 mesi dall'ultimo trattamento. I partecipanti potrebbero aver avuto precedenti inibitori di BRAF+MEK per terapia adiuvante e/o melanoma non resecabile/metastatico se sono trascorse più di 2 settimane dall'ultimo trattamento.

5. Funzione organica adeguata valutata dai seguenti parametri:

   1. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (≤ 3 ×ULN); pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN
   2. Clearance della creatinina stimata (eCrCl) ≥ 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 volte ULN
6. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (EA) correlati alla terapia antitumorale precedenti fino a un grado ≤ 1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), ad eccezione di alopecia, vitiligine, disfunzione tiroidea, ipofisite o insufficienza, prima dell’iscrizione.
7. Coorte A (asintomatica): i partecipanti devono essere privi di segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non devono aver richiesto o ricevuto una terapia corticosteroidea sistemica superiore alla sostituzione fisiologica (>10 mg di prednisone/giorno o equivalente) nei 10 giorni precedenti iniziare la terapia di protocollo. Coorte B (sintomatica): i partecipanti possono assumere steroidi con dosi non superiori a una dose giornaliera totale di 4 mg di desametasone o equivalente che è stabile o diminuisce gradualmente entro 10 giorni prima del trattamento. Sono eleggibili anche i pazienti sintomatici e non in trattamento con steroidi.
8. I partecipanti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei a condizione che siano in terapia antiretrovirale efficace e abbiano una carica virale non rilevabile al test della carica virale più recente ed entro 90 giorni prima del trattamento.
9. I partecipanti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HBV o HCV attualmente in trattamento devono avere una carica virale HCV non rilevabile prima del trattamento.

10. Campioni rappresentativi di tumore fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) OPPURE almeno 4 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per l'analisi dell'espressione tumorale di PD-L1:

    1. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale.
    2. I pazienti che non dispongono di campioni di tessuto possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, con punch o con pinza per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa. L'aspirazione con ago sottile (FNA) non sarà considerata accettabile per il prelievo di tessuti.
    3. Il tessuto tumorale derivante da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 e pertanto non è accettabile.
    4. Tuttavia, se la ripetizione della biopsia non è fattibile e non è disponibile alcun tessuto d'archivio, il paziente può ancora essere arruolato.
11. Qualsiasi trattamento con radiazioni o escissione di lesioni cerebrali non bersaglio deve essere avvenuto ≥ 1 settimana prima dell'inizio della somministrazione per questo studio. NOTA: il campo di radiazione non deve aver incluso la/le lesione/i indice/i cerebrale/i.
12. La radioterapia su lesioni non del sistema nervoso centrale è consentita e non richiede un periodo di washout per l'inizio del trattamento. Qualsiasi tossicità correlata alle radiazioni deve essere tornata a ≤ Grado 1 (secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] v 5.0).

13. Le donne in età fertile (WOCBP) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Le donne WOCBP (o le partner dei partecipanti uomini) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento del test di gravidanza negativo, per tutta la durata del trattamento con la combinazione in studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco componente dello studio .

    NOTA: una partecipante donna può partecipare se non è una donna in età fertile.

    I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti:

    Contraccettivo ormonale combinato (contenente estrogeni e progesterone) associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermico Contraccettivo ormonale a base di solo progesterone associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile Dispositivo intrauterino (IUD) Sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS) ) Occlusione tubarica bilaterale Partner vasectomizzato Vera astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (p. es., ovulazione calendario, metodi sintotermici, post-ovulazione) non è accettabile

14. I pazienti (o il rappresentante legalmente autorizzato) devono avere la capacità di comprendere i requisiti dello studio, aver fornito il consenso informato scritto come evidenziato dalla firma su un ICF approvato da un Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente (IRB/IEC) e accettare di rispettare dai vincoli dello studio e rientro in sede per gli accertamenti richiesti.

Criteri di esclusione

1. Un altro tumore maligno primario nei 3 anni precedenti (ad eccezione del carcinoma in situ della mammella, della cervice o della vescica; del cancro della prostata localizzato; e del cancro della pelle non melanoma che è stato adeguatamente trattato).
2. Malattie mediche attive che potrebbero comportare un rischio maggiore per la partecipazione allo studio, tra cui: infezioni sistemiche attive (incluso COVID-19), disturbi della coagulazione o altre importanti malattie mediche attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario.
3. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto una terapia sistemica con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori negli ultimi 3 anni (escludendo gli eventi avversi immuno-correlati dall'immunoterapia come descritto sopra.
4. Dispositivo impiantato che preclude l'uso della risonanza magnetica.
5. Precedente evento avverso correlato al trattamento di grado 4 con trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.
6. Anamnesi di metastasi leptomeningee determinata mediante imaging o puntura lombare.
7. Precedente radioterapia dell’intero cervello (WBRT)
8. Donne che allattano o sono incinte
9. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 della New York Heart Association (NYHA). I ​​soggetti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi mesi o una storia di miocardite
10. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × ULN istituzionale. Saranno ammessi partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono compresi tra > 1 e 2 × ULN entro 24 ore, il partecipante può sottoporsi a una visita cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. Quando non sono disponibili livelli ripetuti entro 24 ore, è necessario ripetere il test il prima possibile. Se i livelli di ripetizione TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 × ULN, il partecipante può sottoporsi a una consulenza cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. La decisione di arruolare il partecipante su raccomandazione del cardiologo deve essere notificata al ricercatore principale.
11. Uso del farmaco sperimentale entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose del trattamento in studio.
12. Uso di desametasone > 4 mg/giorno (o equivalente)