Ensaio de relatlimabe, nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com metástases cerebrais de melanoma assintomático e sintomático

Critérios de inclusão:

1. Melanoma não uveal confirmado histologicamente que metastatizou para o cérebro. Pelo menos 1 lesão-alvo intracraniana mensurável (5-40 mm) que não foi previamente tratada com terapia local (sem SRS anterior para esta lesão). A cirurgia prévia para metástase cerebral é permitida, mas esta lesão não pode ser uma lesão-alvo.

   um. O crescimento ou alteração de uma lesão previamente irradiada não será considerado mensurável. O novo crescimento na cavidade de lesão previamente excisada não será considerado mensurável.

2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 para a Coorte A (assintomático), status de desempenho do ECOG 0-2 para a Coorte B (sintomático)
4. Nenhuma terapia anterior anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-LAG-3 para melanoma em estágio III/IV irressecável. A terapia anterior com CTLA-4, PD-1 e/ou LAG-3 no cenário neoadjuvante ou adjuvante é aceitável se >6 meses desde o último tratamento. Os participantes podem ter tido inibidores BRAF+MEK anteriores para terapia adjuvante e/ou melanoma irressecável/metastático se >2 semanas tiverem decorrido desde o último tratamento.

5. Função adequada do órgão avaliada pelos seguintes parâmetros:

   1. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas ≤ 3 vezes o limite superior do normal (≤ 3 ×ULN); pacientes com metástase hepática ≤ 5 × LSN
   2. Depuração de creatinina estimada (CleCr) ≥ 30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault na triagem
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5x LSN
6. Os pacientes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) anteriores relacionados à terapia anticâncer até ≤ Grau 1 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] v 5.0), exceto para alopecia, vitiligo, disfunção tireoidiana, hipofisite ou adrenal insuficiência, antes da inscrição.
7. Coorte A (assintomático): os participantes devem estar livres de sinais e sintomas neurológicos relacionados a lesões cerebrais metastáticas e não devem ter necessitado ou recebido terapia com corticosteroides sistêmicos superior à reposição fisiológica (> 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) nos 10 dias anteriores para iniciar a terapia de protocolo. Coorte B (sintomático): os participantes podem estar tomando esteróides com doses não superiores a uma dose diária total de 4 mg de dexametasona ou equivalente que seja estável ou diminuindo gradualmente nos 10 dias anteriores ao tratamento. Pacientes sintomáticos e não tratados com esteróides também são elegíveis.
8. Participantes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que estejam em terapia antirretroviral eficaz e tenham carga viral indetectável em seu teste de carga viral mais recente e nos 90 dias anteriores ao tratamento.
9. Os participantes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Os participantes com infecção por VHB ou VHC que estão atualmente em tratamento devem ter carga viral de VHC indetectável antes do tratamento.

10. Amostras de tumor representativas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) em blocos de parafina (blocos são preferidos) OU pelo menos 4 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste de expressão tumoral PD-L1:

    1. O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável.
    2. Pacientes que não possuem amostras de tecido podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisionais, incisionais, por punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas. Aspirações por agulha fina (PAAF) não serão consideradas aceitáveis ​​para obtenção de tecidos.
    3. O tecido tumoral proveniente de metástases ósseas não é avaliável quanto à expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável.
    4. No entanto, se a repetição da biópsia não for viável e nenhum paciente disponível de tecido de arquivo ainda puder ser inscrito.
11. Qualquer tratamento de radiação ou excisão de lesões cerebrais não alvo deve ter ocorrido ≥ 1 semana antes do início da dosagem para este estudo. NOTA: O campo de radiação não deve ter incluído a(s) lesão(ões) do índice cerebral.
12. A radiação para lesões não pertencentes ao SNC é permitida e não requer um período de eliminação para o início do tratamento. Qualquer toxicidade relacionada à radiação deve ter recuperado para ≤ Grau 1 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] v 5.0).

13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo nos 3 dias anteriores ao início da administração. WOCBP (ou parceiras de participantes do sexo masculino) devem concordar em usar um método anticoncepcional aceitável desde o momento do teste de gravidez negativo, durante a duração do tratamento com a combinação do estudo e por 12 meses após a última dose de qualquer medicamento componente do estudo .

    NOTA: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não for uma mulher com potencial para engravidar.

    Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes:

    Controle de natalidade hormonal combinado (contendo estrogênio e progesterona) associado à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmico Controle de natalidade hormonal somente com progesterona associado à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável Dispositivo intrauterino (DIU) Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU) ) Oclusão tubária bilateral Parceiro vasectomizado Verdadeira abstinência sexual quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário de ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é aceitável

14. Os pacientes (ou representante legalmente autorizado) devem ter a capacidade de compreender os requisitos do estudo, ter fornecido consentimento informado por escrito, conforme evidenciado pela assinatura em um TCLE aprovado por um Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente (IRB/IEC) e concordar em cumprir pelas restrições do estudo e retornar ao local para as avaliações exigidas.

Critérios de exclusão

1. Outra malignidade primária nos últimos 3 anos (com exceção de carcinoma in situ da mama, colo do útero ou bexiga; câncer de próstata localizado; e câncer de pele não melanoma que foi tratado adequadamente).
2. Doença(s) médica(s) ativa(s) que representariam risco aumentado para a participação no estudo, incluindo: infecções sistêmicas ativas (incluindo COVID-19), distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas ativas importantes dos sistemas cardiovascular, respiratório ou imunológico.
3. Doença autoimune ativa que necessitou de terapia sistêmica com corticosteróides ou outros agentes imunossupressores nos últimos 3 anos (excluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico da imunoterapia, conforme descrito acima.
4. Dispositivo implantado que impede o uso de ressonância magnética.
5. EA anterior relacionado ao tratamento de Grau 4 com tratamento com inibidor de checkpoint imunológico.
6. História de metástase leptomeníngea determinada por imagem ou punção lombar.
7. Radioterapia cerebral total anterior (WBRT)
8. Mulheres que estão amamentando ou grávidas
9. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva> classe 2 da New York Heart Association (NYHA). Os indivíduos não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente nos últimos 3 meses ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou história de miocardite
10. Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institucional. Participantes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × ULN serão permitidos se os níveis de repetição dentro de 24 horas forem ≤ 1 ULN. Se os níveis de TnT ou TnI estiverem entre >1 a 2 × LSN dentro de 24 horas, o participante poderá ser submetido a uma consulta cardíaca e ser considerado para tratamento, seguindo recomendação do cardiologista. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis de repetição de TnT ou TnI além de 24 horas forem <2 × LSN, o participante poderá ser submetido a uma consulta cardíaca e ser considerado para tratamento, seguindo recomendação do cardiologista. A notificação da decisão de inscrever o participante seguindo recomendação do cardiologista deve ser feita ao investigador principal.
11. Uso experimental do medicamento dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Uso de dexametasona > 4mg/dia (ou equivalente)