Studie mit Relatlimab, Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit asymptomatischen und symptomatischen Melanom-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes nicht-uveales Melanom, das im Gehirn metastasiert ist. Mindestens 1 messbare intrakranielle Zielläsion (5–40 mm), die zuvor nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurde (keine vorherige SRS für diese Läsion). Eine vorherige Operation wegen einer Hirnmetastasierung ist zulässig, diese Läsion kann jedoch keine Zielläsion sein.

   A. Wachstum oder Veränderung einer zuvor bestrahlten Läsion werden nicht als messbar angesehen. Das Nachwachsen in der Höhle einer zuvor herausgeschnittenen Läsion wird nicht als messbar angesehen.

2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 für Kohorte A (asymptomatisch), ECOG-Leistungsstatus 0-2 für Kohorte B (symptomatisch)
4. Keine vorherige Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-LAG-3-Therapie für inoperables Melanom im Stadium III/IV. Eine vorherige CTLA-4-, PD-1- und/oder LAG-3-Therapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist akzeptabel, wenn seit der letzten Behandlung mehr als 6 Monate vergangen sind. Die Teilnehmer hatten möglicherweise zuvor BRAF+MEK-Inhibitoren zur adjuvanten Therapie und/oder ein inoperables/metastasiertes Melanom, wenn seit der letzten Behandlung mehr als 2 Wochen vergangen sind.

5. Angemessene Organfunktion, beurteilt anhand der folgenden Parameter:

   1. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (≤ 3 × ULN); Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN
   2. Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5x ULN
6. Die Patienten müssen sich von allen früheren unerwünschten Ereignissen (UE) im Zusammenhang mit der Krebstherapie auf ≤ Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, Schilddrüsenfunktionsstörung, Hypophysitis oder Nebennierenrinde Unzulänglichkeit vor der Einschreibung.
7. Kohorte A (asymptomatisch): Die Teilnehmer müssen frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierten Hirnläsionen sein und dürfen in den 10 Tagen zuvor keine systemische Kortikosteroidtherapie benötigt oder erhalten haben, die über den physiologischen Ersatz (>10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) hinausgeht zum Beginn der Protokolltherapie. Kohorte B (symptomatisch): Die Teilnehmer nehmen möglicherweise Steroide in Dosen ein, die nicht höher sind als eine tägliche Gesamtdosis von 4 mg Dexamethason oder einem Äquivalent, die innerhalb von 10 Tagen vor der Behandlung stabil ist oder sich verringert. Patienten, die symptomatisch sind und nicht mit Steroiden behandelt werden, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
8. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer bekannten HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), sofern sie eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und bei ihrem letzten Viruslasttest und innerhalb von 90 Tagen vor der Behandlung eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
9. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) müssen behandelt und geheilt sein. Teilnehmer mit HBV- oder HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, müssen vor der Behandlung eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.

10. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) ODER mindestens 4 ungefärbte Objektträger mit einem zugehörigen Pathologiebericht zum Testen der Tumor-PD-L1-Expression:

    1. Basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt sollte das Tumorgewebe von guter Qualität sein.
    2. Patienten, denen keine Gewebeproben vorliegen, können sich während des Screening-Zeitraums einer Biopsie unterziehen. Zu den akzeptablen Proben gehören Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen. Feinnadelaspirationen (FNA) werden für die Gewebeentnahme nicht als akzeptabel angesehen.
    3. Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist hinsichtlich der PD-L1-Expression nicht auswertbar und daher nicht akzeptabel.
    4. Wenn jedoch eine wiederholte Biopsie nicht möglich ist und kein Archivgewebe verfügbar ist, kann der Patient dennoch aufgenommen werden.
11. Jegliche Strahlenbehandlung oder Entfernung von Nichtzielhirnläsionen muss ≥ 1 Woche vor Beginn der Dosierung für diese Studie erfolgt sein. HINWEIS: Das Strahlungsfeld darf die Indexläsion(en) des Gehirns nicht eingeschlossen haben.
12. Die Bestrahlung von Nicht-ZNS-Läsionen ist zulässig und erfordert keine Auswaschphase für den Beginn der Behandlung. Jede strahlenbedingte Toxizität muss auf ≤ Grad 1 zurückgegangen sein (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0).

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. WOCBP (oder weibliche Partner männlicher Teilnehmer) müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests, über die Dauer der Behandlung mit der Studienkombination und für 12 Monate nach der letzten Dosis eines Studienbestandteilmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden .

    HINWEIS: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie keine Frau im gebärfähigen Alter ist.

    Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende:

    Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung: oral, intravaginal, transdermal. Nur Progesteron enthaltende hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung: oral, injizierbar, implantierbar. Intrauterinpessar (IUP). Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS). ) Beidseitiger Tubenverschluss Vasektomierter Partner Echte sexuelle Abstinenz, wenn dies im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Partners steht geduldig. Periodische Abstinenz (z. B. kalendermäßiger Eisprung, symptothermische Abstinenz, Methoden nach dem Eisprung) ist nicht akzeptabel

14. Patienten (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) müssen in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, die durch die Unterschrift auf einem von einem Institutional Review Board/Unabhängigen Ethikausschuss (IRB/IEC) genehmigten ICF nachgewiesen wird, und sich bereit erklären, diese einzuhalten Sie müssen sich an die Studienbeschränkungen halten und für die erforderlichen Beurteilungen an den Standort zurückkehren.

Ausschlusskriterien

1. Eine weitere primäre bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Brust, des Gebärmutterhalses oder der Blase, lokalisiertem Prostatakrebs und nicht-melanozytärem Hautkrebs, der ausreichend behandelt wurde).
2. Aktive medizinische Erkrankung(en), die ein erhöhtes Risiko für die Studienteilnahme darstellen würde(n), einschließlich: aktive systemische Infektionen (einschließlich COVID-19), Gerinnungsstörungen oder andere schwere aktive medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems.
3. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erforderte (ausgenommen immunbedingte unerwünschte Ereignisse durch die oben beschriebene Immuntherapie).
4. Implantiertes Gerät, das die Verwendung einer MRT ausschließt.
5. Vorherige behandlungsbedingte UE vom Grad 4 unter Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
6. Vorgeschichte einer leptomeningealen Metastasierung, bestimmt durch Bildgebung oder Lumbalpunktion.
7. Vorherige Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT)
8. Frauen, die stillen oder schwanger sind
9. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA). Die Probanden dürfen innerhalb der letzten 3 Monate keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina pectoris oder innerhalb der letzten 6 Monate keinen Myokardinfarkt erlitten haben Monate oder eine Vorgeschichte von Myokarditis
10. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Teilnehmer mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 × ULN werden zugelassen, wenn die Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden zwischen > 1 und 2 × ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Konsultation unterziehen und auf Empfehlung des Kardiologen für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 × ULN betragen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Konsultation unterziehen und auf Empfehlung des Kardiologen für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, den Teilnehmer auf Empfehlung des Kardiologen einzuschreiben, muss dem Hauptprüfarzt mitgeteilt werden.
11. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Dexamethason-Einnahme > 4 mg/Tag (oder Äquivalent)