Onderzoek naar relatlimab, nivolumab en ipilimumab bij patiënten met asymptomatische en symptomatische melanoom-hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd niet-uveaal melanoom dat is uitgezaaid naar de hersenen. Ten minste 1 meetbare intracraniële doellaesie (5-40 mm) die niet eerder met lokale therapie is behandeld (geen eerdere SRS voor deze laesie). Voorafgaande chirurgie voor een hersenmetastase is toegestaan, maar deze laesie kan geen doellaesie zijn.

   A. Groei of verandering in een eerder bestraalde laesie wordt niet als meetbaar beschouwd. Hergroei in de holte van een eerder weggesneden laesie wordt niet als meetbaar beschouwd.

2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 voor cohort A (asymptomatisch), ECOG prestatiestatus 0-2 voor cohort B (symptomatisch)
4. Geen eerdere anti-CTLA-4-, anti-PD-1- of anti-LAG-3-therapie voor inoperabel stadium III/IV-melanoom. Eerdere CTLA-4-, PD-1- en/of LAG-3-therapie in de neoadjuvante of adjuvante setting is acceptabel als >6 maanden sinds de laatste behandeling. Deelnemers kunnen eerder BRAF+MEK-remmers hebben gehad als adjuvante therapie en/of een niet-reseceerbaar/gemetastaseerd melanoom als er >2 weken zijn verstreken sinds de laatste behandeling.

5. Adequate orgaanfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende parameters:

   1. Serumalanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (≤ 3 × ULN); patiënten met levermetastasen ≤ 5 x ULN
   2. Geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule bij screening
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5x ULN
6. Patiënten moeten hersteld zijn van alle eerdere aan kankertherapie gerelateerde bijwerkingen (AE’s) tot ≤ graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), met uitzondering van alopecia, vitiligo, schildklierdisfunctie, hypofysitis of bijnierschorsziekte. onvoldoende, voorafgaand aan de inschrijving.
7. Cohort A (asymptomatisch): deelnemers moeten vrij zijn van neurologische tekenen en symptomen die verband houden met metastatische hersenlaesies en mogen in de 10 dagen voorafgaand aan de behandeling geen systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben gehad of gekregen die groter is dan fysiologische vervanging (>10 mg prednison/dag of equivalent). om te beginnen met protocoltherapie. Cohort B (symptomatisch): deelnemers mogen steroïden gebruiken met doses die niet hoger zijn dan een totale dagelijkse dosis van 4 mg dexamethason of een equivalent die stabiel is of afneemt binnen 10 dagen vóór de behandeling. Patiënten die symptomatisch zijn en niet met steroïden worden behandeld, komen ook in aanmerking.
8. Deelnemers met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij een effectieve antiretrovirale therapie volgen en een ondetecteerbare virale lading hebben bij hun meest recente virale ladingstest en binnen 90 dagen voorafgaand aan de behandeling.
9. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HBV- of HCV-infectie die momenteel een behandeling ondergaan, moeten voorafgaand aan de behandeling een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

10. Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) OF ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor het testen van tumor-PD-L1-expressie:

    1. Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn, gebaseerd op het totale en levensvatbare tumorgehalte.
    2. Patiënten die niet over weefselmonsters beschikken, kunnen tijdens de screeningsperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters omvatten kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor huid-, subcutane of mucosale laesies. Fijne naaldaspiraties (FNA) worden niet als aanvaardbaar beschouwd voor de verkrijging van weefsel.
    3. Tumorweefsel uit botmetastasen is niet evalueerbaar voor PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel.
    4. Als herhaalde biopsie echter niet haalbaar is en er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan de patiënt toch worden ingeschreven.
11. Elke bestralingsbehandeling of excisie van niet-doelgerichte hersenlaesies moet ≥ 1 week vóór aanvang van de dosering voor dit onderzoek hebben plaatsgevonden. OPMERKING: Het stralingsveld mag niet de hersenindexlaesie(s) omvatten.
12. Bestraling naar niet-CZS-laesies is toegestaan ​​en vereist geen wash-outperiode voordat de behandeling wordt gestart. Eventuele stralingsgerelateerde toxiciteit moet zijn hersteld tot ≤ graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0).

13. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 3 dagen vóór aanvang van de dosering een negatieve zwangerschapstest ondergaan. WOCBP (of vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers) moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest, tijdens de duur van de behandeling met de onderzoekscombinatie en gedurende 12 maanden na hun laatste dosis medicatie uit het onderzoeksonderdeel .

    OPMERKING: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij geen vrouw is die zwanger kan worden.

    Goedgekeurde methoden voor anticonceptie zijn als volgt:

    Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met ovulatieremming: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar Intra-uterien apparaat (IUD) Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) ) Bilaterale occlusie van de tuba Gevasectomeerde partner Echte seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden) is niet acceptabel

14. Patiënten (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) moeten in staat zijn de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, zoals blijkt uit een handtekening op een ICF die is goedgekeurd door een Institutional Review Board/Onafhankelijk Ethisch Comité (IRB/IEC), en ermee instemmen zich hieraan te houden. door de studiebeperkingen en keer terug naar de locatie voor de vereiste beoordelingen.

Uitsluitingscriteria

1. Een andere primaire maligniteit in de afgelopen drie jaar (met uitzondering van carcinoma in situ van de borst, baarmoederhals of blaas; gelokaliseerde prostaatkanker; en niet-melanome huidkanker die adequaat is behandeld).
2. Actieve medische ziekte(n) die een verhoogd risico met zich meebrengen voor deelname aan het onderzoek, waaronder: actieve systemische infecties (waaronder COVID-19), stollingsstoornissen of andere belangrijke actieve medische ziekten van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem.
3. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 jaar systemische therapie met corticosteroïden of andere immunosuppressiva nodig is geweest (met uitzondering van immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van immunotherapie zoals hierboven beschreven).
4. Geïmplanteerd apparaat dat het gebruik van MRI uitsluit.
5. Eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 4 met behandeling met een immuuncheckpointremmer.
6. Geschiedenis van leptomeningeale metastase bepaald door beeldvorming of lumbaalpunctie.
7. Eerdere radiotherapie van de hele hersenen (WBRT)
8. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn
9. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Proefpersonen mogen geen instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuwe angina pectoris hebben in de afgelopen 3 maanden, of een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden. maanden of een voorgeschiedenis van myocarditis
10. Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele ULN. Deelnemers met een TnT- of TnI-niveau tussen > 1 en 2 × ULN zijn toegestaan ​​als de herhalingsniveaus binnen 24 uur ≤ 1 ULN zijn. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur tussen > 1 en 2 × ULN liggen, kan de deelnemer een hartconsultatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van een cardioloog. Als er geen herhalingsniveaus binnen 24 uur beschikbaar zijn, moet er zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als de TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 × ULN zijn, kan de deelnemer een hartconsultatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van een cardioloog. Kennisgeving van het besluit om de deelnemer in te schrijven op aanbeveling van de cardioloog moet worden gedaan aan de hoofdonderzoeker.
11. Onderzoeksmedicijngebruik binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Gebruik van dexamethason > 4 mg/dag (of gelijkwaardig)