Essai sur le relatlimab, le nivolumab et l'ipilimumab chez des patients présentant des métastases cérébrales de mélanome asymptomatiques et symptomatiques

Critères d'intégration :

1. Mélanome non uvéal confirmé histologiquement et métastasé au cerveau. Au moins 1 lésion cible intracrânienne mesurable (5-40 mm) qui n'a pas été préalablement traitée par thérapie locale (pas de SRS préalable pour cette lésion). Une intervention chirurgicale préalable pour une métastase cérébrale est autorisée mais cette lésion ne peut pas être une lésion cible.

   un. La croissance ou la modification d'une lésion précédemment irradiée ne sera pas considérée comme mesurable. La repousse dans la cavité d'une lésion précédemment excisée ne sera pas considérée comme mesurable.

2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 pour la cohorte A (asymptomatique), statut de performance ECOG 0-2 pour la cohorte B (symptomatique)
4. Aucun traitement antérieur anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-LAG-3 pour le mélanome de stade III/IV non résécable. Un traitement antérieur par CTLA-4, PD-1 et/ou LAG-3 en contexte néoadjuvant ou adjuvant est acceptable si > 6 mois depuis le dernier traitement. Les participants peuvent avoir déjà reçu des inhibiteurs de BRAF+MEK pour un traitement adjuvant et/ou un mélanome non résécable/métastatique si > 2 semaines se sont écoulées depuis le dernier traitement.

5. Fonctionnement adéquat des organes, évalué par les paramètres suivants :

   1. Alanine aminotransférase sérique (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (≤ 3 × LSN) ; patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 × LSN
   2. Clairance de la créatinine estimée (eCrCl) ≥ 30 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault lors du dépistage
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5x LSN
6. Les patients doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) liés au traitement anticancéreux antérieurs à un grade ≤ 1 (selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables [CTCAE] v 5.0), à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, du dysfonctionnement thyroïdien, de l'hypophysite ou des surrénales. insuffisance, avant l’inscription.
7. Cohorte A (asymptomatique) : les participants doivent être exempts de signes et de symptômes neurologiques liés à des lésions cérébrales métastatiques et ne doivent pas avoir nécessité ou reçu une corticothérapie systémique supérieure à un remplacement physiologique (> 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) au cours des 10 jours précédents. au début du protocole thérapeutique. Cohorte B (symptomatique) : les participants peuvent prendre des stéroïdes avec des doses ne dépassant pas une dose quotidienne totale de 4 mg de dexaméthasone ou équivalent qui est stable ou diminue dans les 10 jours précédant le traitement. Les patients symptomatiques et non traités par stéroïdes sont également éligibles.
8. Les participants atteints d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles à condition qu'ils suivent un traitement antirétroviral efficace et ont une charge virale indétectable lors de leur test de charge virale le plus récent et dans les 90 jours précédant le traitement.
9. Les participants ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les participants infectés par le VHB ou le VHC qui suivent actuellement un traitement doivent avoir une charge virale VHC indétectable avant le traitement.

10. Échantillons représentatifs de tumeurs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) OU au moins 4 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour tester l'expression tumorale de PD-L1 :

    1. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable.
    2. Les patients qui ne disposent pas d’échantillons de tissus peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies au trocart pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision, punch ou forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses. Les aspirations à l'aiguille fine (FNA) ne seront pas considérées comme acceptables pour le prélèvement de tissus.
    3. Le tissu tumoral provenant de métastases osseuses ne peut pas être évalué pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable.
    4. Cependant, si une nouvelle biopsie n'est pas réalisable et qu'aucun tissu d'archives disponible, le patient peut toujours être inscrit.
11. Toute radiothérapie ou excision de lésions cérébrales non ciblées doit avoir eu lieu ≥ 1 semaines avant le début du traitement pour cette étude. REMARQUE : Le champ de rayonnement ne doit pas inclure la ou les lésions de l’index cérébral.
12. L'irradiation des lésions non liées au SNC est autorisée et ne nécessite pas de période de sevrage pour le début du traitement. Toute toxicité liée aux rayonnements doit avoir atteint un grade ≤ 1 (selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables [CTCAE] v 5.0).

13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas allaiter et doivent subir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement. WOCBP (ou les partenaires féminines des participants masculins) doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive acceptable à partir du moment du test de grossesse négatif, jusqu'à la durée du traitement avec l'association à l'étude et pendant 12 mois après leur dernière dose de tout médicament composant l'étude. .

    REMARQUE : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas une femme en âge de procréer.

    Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes :

    Méthode contraceptive hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique Méthode contraceptive hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable, implantable Dispositif intra-utérin (DIU) Système de libération hormonale intra-utérine (SIU) ) Occlusion bilatérale des trompes Partenaire vasectomisé Véritable abstinence sexuelle lorsqu'elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas acceptable.

14. Les patients (ou leur représentant légalement autorisé) doivent avoir la capacité de comprendre les exigences de l'étude, avoir fourni un consentement éclairé écrit, comme en témoigne la signature sur un ICF approuvé par un comité d'examen institutionnel/comité d'éthique indépendant (IRB/IEC) et accepter de se conformer. par les restrictions de l'étude et retour sur place pour les évaluations requises.

Critères d'exclusion

1. Une autre tumeur maligne primitive au cours des 3 années précédentes (à l'exception du carcinome in situ du sein, du col de l'utérus ou de la vessie ; du cancer localisé de la prostate ; et du cancer de la peau autre que le mélanome qui a été correctement traité).
2. Maladie(s) médicale(s) active(s) qui présenteraient un risque accru pour la participation à l'étude, notamment : infections systémiques actives (y compris le COVID-19), troubles de la coagulation ou autres maladies médicales actives majeures des systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire.
3. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs au cours des 3 dernières années (à l'exclusion des événements indésirables d'origine immunitaire dus à l'immunothérapie comme décrit ci-dessus.
4. Dispositif implanté qui exclut l’utilisation de l’IRM.
5. EI antérieur de grade 4 lié au traitement avec traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
6. Antécédents de métastases leptoméningées déterminés par imagerie ou ponction lombaire.
7. Radiothérapie antérieure du cerveau entier (WBRT)
8. Femmes qui allaitent ou sont enceintes
9. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive > classe 2 de la New York Heart Association (NYHA). Les sujets ne doivent pas souffrir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente au cours des 3 derniers mois ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. mois ou des antécédents de myocardite
10. Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institutionnelle. Les participants avec des niveaux de TnT ou de TnI compris entre > 1 et 2 × LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1 LSN. Si les niveaux de TnT ou de TnI sont compris entre > 1 et 2 × LSN dans les 24 heures, le participant peut subir une consultation cardiaque et être envisagé pour un traitement, suivant la recommandation du cardiologue. Lorsque les niveaux répétés dans les 24 heures ne sont pas disponibles, un nouveau test doit être effectué dès que possible. Si les niveaux de répétition de TnT ou de TnI au-delà de 24 heures sont < 2 × LSN, le participant peut subir une consultation cardiaque et être envisagé pour un traitement, suivant la recommandation du cardiologue. La notification de la décision d'inscrire le participant suite à la recommandation du cardiologue doit être faite au chercheur principal.
11. Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) suivant la première dose du traitement à l'étude.
12. Utilisation de dexaméthasone > 4 mg/jour (ou équivalent)