Ensayo de relatlimab, nivolumab e ipilimumab en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma asintomáticas y sintomáticas

Criterios de inclusión:

1. Melanoma no uveal confirmado histológicamente que ha hecho metástasis en el cerebro. Al menos 1 lesión diana intracraneal medible (5-40 mm) que no haya sido tratada previamente con terapia local (sin SRS previo a esta lesión). Se permite la cirugía previa por una metástasis cerebral, pero esta lesión no puede ser una lesión diana.

   a. El crecimiento o cambio en una lesión previamente irradiada no se considerará mensurable. El nuevo crecimiento en la cavidad de una lesión previamente extirpada no se considerará mensurable.

2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 para la cohorte A (asintomático), estado funcional ECOG 0-2 para la cohorte B (sintomático)
4. Sin tratamiento previo anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-LAG-3 para el melanoma irresecable en estadio III/IV. La terapia previa con CTLA-4, PD-1 y/o LAG-3 en el entorno neoadyuvante o adyuvante es aceptable si han transcurrido más de 6 meses desde el último tratamiento. Los participantes pueden haber tenido inhibidores BRAF+MEK previamente como terapia adyuvante y/o melanoma irresecable/metastásico si han transcurrido >2 semanas desde el último tratamiento.

5. Función adecuada de los órganos según la evaluación de los siguientes parámetros:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (≤ 3 × LSN); pacientes con metástasis hepática ≤ 5 × LSN
   2. Aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault en el cribado
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5x LSN
6. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) anteriores relacionados con la terapia contra el cáncer hasta ≤ Grado 1 (según los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] v 5.0), excepto alopecia, vitíligo, disfunción tiroidea, hipofisitis o suprarrenal. insuficiencia, antes de la inscripción.
7. Cohorte A (asintomática): los participantes no deben presentar signos ni síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y no deben haber requerido ni recibido una terapia con corticosteroides sistémicos superior al reemplazo fisiológico (>10 mg de prednisona/día o equivalente) en los 10 días anteriores. para iniciar la terapia de protocolo. Cohorte B (sintomática): los participantes pueden estar tomando esteroides con dosis no superiores a una dosis diaria total de 4 mg de dexametasona o equivalente que sea estable o disminuya gradualmente dentro de los 10 días anteriores al tratamiento. Los pacientes que son sintomáticos y no están siendo tratados con esteroides también son elegibles.
8. Los participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que estén recibiendo una terapia antirretroviral eficaz y tengan una carga viral indetectable en su prueba de carga viral más reciente y dentro de los 90 días anteriores al tratamiento.
9. Los participantes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los participantes con infección por VHB o VHC que actualmente estén en tratamiento deben tener una carga viral de VHC indetectable antes del tratamiento.

10. Muestras representativas de tumores fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) en bloques de parafina (se prefieren los bloques) O al menos 4 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para probar la expresión de PD-L1 del tumor:

    1. El tejido tumoral debe ser de buena calidad según el contenido tumoral total y viable.
    2. Los pacientes que no tengan muestras de tejido pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punción o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. Las aspiraciones con aguja fina (FNA) no se considerarán aceptables para la obtención de tejido.
    3. El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para determinar la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable.
    4. Sin embargo, si no es posible repetir la biopsia y aún no hay tejido de archivo disponible, se puede inscribir al paciente.
11. Cualquier tratamiento con radiación o escisión de lesiones cerebrales no objetivo debe haber ocurrido ≥ 1 semana antes del inicio de la dosificación para este estudio. NOTA: El campo de radiación no debe haber incluido la(s) lesión(es) índice cerebral(es).
12. Se permite la radiación a lesiones no relacionadas con el SNC y no requiere un período de lavado para iniciar el tratamiento. Cualquier toxicidad relacionada con la radiación debe haberse recuperado a ≤ Grado 1 (según los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] v 5.0).

13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la dosificación. WOCBP (o las parejas femeninas de los participantes masculinos) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la prueba de embarazo negativa, durante la duración del tratamiento con la combinación del estudio y durante 12 meses después de su última dosis de cualquier medicamento componente del estudio. .

    NOTA: Una participante es elegible para participar si no es una mujer en edad fértil.

    Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes:

    Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación: orales, intravaginales, transdérmicos Anticonceptivos hormonales de progesterona sola asociados con la inhibición de la ovulación: orales, inyectables, implantables Dispositivo intrauterino (DIU) Sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU) ) Oclusión tubárica bilateral Pareja vasectomizada Abstinencia sexual verdadera cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., ovulación calendario, métodos sintotérmicos y posovulación) no es aceptable.

14. Los pacientes (o su representante legalmente autorizado) deben tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio, haber proporcionado su consentimiento informado por escrito, como lo demuestra la firma en un ICF aprobado por una Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC) y aceptar cumplir. por las restricciones del estudio y regresar al sitio para las evaluaciones requeridas.

Criterios de exclusión

1. Otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores (a excepción del carcinoma in situ de mama, cuello uterino o vejiga; cáncer de próstata localizado; y cáncer de piel no melanoma que haya sido tratado adecuadamente).
2. Enfermedades médicas activas que representarían un mayor riesgo para la participación en el estudio, incluidas: infecciones sistémicas activas (incluido COVID-19), trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas activas importantes de los sistemas cardiovascular, respiratorio o inmunológico.
3. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido terapia sistémica con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores en los últimos 3 años (excluyendo los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de la inmunoterapia como se describe anteriormente).
4. Dispositivo implantado que impide el uso de resonancia magnética.
5. EA previos de grado 4 relacionados con el tratamiento con tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
6. Historia de metástasis leptomeníngea determinada mediante imágenes o punción lumbar.
7. Radioterapia previa a todo el cerebro (WBRT)
8. Mujeres que están amamantando o embarazadas.
9. Historial de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA). Los sujetos no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6. meses o antecedentes de miocarditis
10. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirá a los participantes con niveles de TnT o TnI entre> 1 a 2 × LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 LSN. Si los niveles de TnT o TnI están entre >1 a 2 × LSN dentro de las 24 horas, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. Cuando no se dispone de niveles repetidos en 24 horas, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles de repetición de TnT o TnI más allá de 24 horas son <2 × LSN, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. La decisión de inscribir al participante siguiendo la recomendación del cardiólogo debe notificarse al investigador principal.
11. Uso del fármaco en investigación dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Uso de dexametasona > 4 mg/día (o equivalente)