Relatlimab、Nivolumab 和 Ipilimumab 在无症状和有症状黑色素瘤脑转移患者中的试验

纳入标准：

1. 组织学证实已转移至大脑的非葡萄膜黑色素瘤。 至少有 1 个可测量的颅内目标病变 (5-40mm)，之前未接受过局部治疗（之前未对该病变进行过 SRS）。 允许先前对脑转移进行手术，但该病变不能成为目标病变。

   一个。先前照射过的病变的生长或变化将被认为是不可测量的。 先前切除的病变腔内的再生将被认为是不可测量的。

2. 年龄≥18岁
3. 队列 A（无症状）的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1，队列 B（有症状）的 ECOG 表现状态为 0-2
4. 既往未接受过针对不可切除的 III/IV 期黑色素瘤的抗 CTLA-4、抗 PD-1 或​​抗 LAG-3 治疗。 如果距离上次治疗超过 6 个月，之前在新辅助或辅助治疗中接受过 CTLA-4、PD-1 和/或 LAG-3 治疗是可以接受的。 如果自上次治疗以来已过去超过 2 周，参与者可能之前接受过 BRAF+MEK 抑制剂用于辅助治疗和/或不可切除/转移性黑色素瘤。

5. 通过以下参数评估足够的器官功能：

   1. 血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3倍正常值上限（≤3×ULN）；肝转移≤5×ULN的患者
   2. 筛选时使用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 (eCrCl) ≥ 30 mL/min
   3. 对于总胆红素水平 >1.5x ULN 的参与者，总胆红素 ≤ 1.5x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
6. 患者必须已从所有既往抗癌治疗相关不良事件 (AE) 中恢复至 ≤ 1 级（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] v 5.0），脱发、白癜风、甲状腺功能障碍、垂体炎或肾上腺皮质功能障碍除外入学前，不足的情况。
7. A 组（无症状）：参与者必须没有与转移性脑部病变相关的神经系统体征和症状，并且在前 10 天内不得需要或接受超过生理替代疗法（> 10 毫克泼尼松/天或同等剂量）的全身皮质类固醇治疗开始方案治疗。 B组（有症状）：参与者可能正在服用类固醇，其剂量不高于每日总剂量4毫克地塞米松或同等剂量，且在治疗前10天内保持稳定或逐渐减量。 有症状且未接受类固醇治疗的患者也符合资格。
8. 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的参与者符合资格，前提是他们正在接受有效的抗逆转录病毒治疗，并且在最近的病毒载量测试中和治疗前 90 天内病毒载量未检测到。
9. 已知有乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已经接受过治疗和治愈。 目前正在接受治疗的 HBV 或 HCV 感染参与者在治疗前必须达到不可检测的 HCV 病毒载量。

10. 石蜡块中的代表性福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（优选石蜡块）或至少 4 张未染色的载玻片，以及相关的病理报告，用于测试肿瘤 PD-L1 表达：

    1. 根据总的和活的肿瘤含量，肿瘤组织应该具有良好的质量。
    2. 没有组织标本的患者可以在筛查期间进行活检。 可接受的样本包括用于深层肿瘤组织的空心针活检或用于皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开、穿孔或镊子活检。 细针穿刺 (FNA) 不被视为组织采购可接受的。
    3. 来自骨转移的肿瘤组织无法评估 PD-L1 表达，因此不可接受。
    4. 然而，如果重复活检不可行，并且没有可用的档案组织，患者仍然可以入组。
11. 任何放射治疗或非目标脑病变切除必须在本研究给药开始前 ≥ 1 周进行。 注：辐射场不得包括脑指数病变。
12. 允许对非中枢神经系统病变进行放射治疗，并且不需要治疗开始的冲洗期。 任何与辐射相关的毒性必须已恢复至 ≤ 1 级（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] v 5.0）。

13. 育龄妇女 (WOCBP) 不得进行母乳喂养，并且在开始给药前 3 天内妊娠试验必须呈阴性。 WOCBP（或男性参与者的女性伴侣）必须同意使用可接受的节育方法，从妊娠测试呈阴性之时起，到研究组合治疗期间，以及最后一次服用任何研究成分药物后 12 个月内。

    注意：如果女性参与者不是有生育能力的女性，则她有资格参加。

    批准的节育方法如下：

    与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和黄体酮）激素节育：口服、阴道内、透皮 与抑制排卵相关的纯黄体酮激素节育：口服、注射、植入 宫内节育器 (IUD) 宫内激素释放系统 (IUS) ) 双侧输卵管闭塞 输精管切除的伴侣 真正的禁欲，当这符合患者首选和通常的生活方式时 病人。 定期禁欲（例如日历排卵法、症状体温法、排卵后法）是不可接受的

14. 患者（或合法授权代表）必须有能力理解研究的要求，提供书面知情同意书，并在机构审查委员会/独立伦理委员会 (IRB/IEC) 批准的 ICF 上签名作为证明，并同意遵守受研究限制并返回现场进行所需的评估。

排除标准

1. 过去 3 年内患有另一种原发性恶性肿瘤（乳腺癌、宫颈癌或膀胱原位癌；局限性前列腺癌；以及已得到充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）。
2. 会增加参与研究风险的活动性内科疾病，包括：活动性全身感染（包括 COVID-19）、凝血障碍或心血管、呼吸或免疫系统的其他主要活动性内科疾病。
3. 过去 3 年内需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行全身治疗的活动性自身免疫性疾病（排除上述免疫治疗中与免疫相关的不良事件）。
4. 阻止使用 MRI 的植入装置。
5. 既往接受免疫检查点抑制剂治疗的 4 级治疗相关 AE。
6. 通过影像学或腰椎穿刺确定软脑膜转移史。
7. 既往全脑放射治疗（WBRT）
8. 哺乳期或怀孕期的女性
9. 有临床意义的心脏病或充血性心力衰竭病史 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级。受试者在过去 3 个月内不得有不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）或新发心绞痛，或在过去 6 个月内没有心肌梗死几个月或有心肌炎病史
10. 肌钙蛋白 T (TnT) 或 I (TnI) > 2 × 机构 ULN。 如果 24 小时内重复水平≤ 1 倍正常值上限 (ULN)，则 TnT 或 TnI 水平在 > 1 至 2 × 正常值上限 (ULN) 之间的参与者将被允许。 如果 24 小时内 TnT 或 TnI 水平在 >1 至 2 × ULN 之间，参与者可能会接受心脏咨询，并根据心脏病专家的建议考虑接受治疗。 当24小时内无法获得重复水平时，应尽快进行重复测试。 如果超过 24 小时的 TnT 或 TnI 重复水平 < 2 × ULN，参与者可能会接受心脏咨询，并根据心脏病专家的建议考虑接受治疗。 根据心脏病专家的建议决定招募参与者的通知必须通知主要研究者。
11. 在第一剂研究治疗药物的 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用研究药物。
12. 地塞米松使用量 > 4 毫克/天（或同等量）