Badanie relatlimabu, niwolumabu i ipilimumabu u pacjentów z bezobjawowymi i objawowymi przerzutami czerniaka do mózgu

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie potwierdzony czerniak nienaczyniowy z przerzutami do mózgu. Co najmniej 1 mierzalna docelowa zmiana wewnątrzczaszkowa (5–40 mm), która nie była wcześniej leczona terapią miejscową (brak wcześniejszej SRS dla tej zmiany). Dopuszczalna jest wcześniejsza operacja przerzutów do mózgu, ale zmiana ta nie może być zmianą docelową.

   A. Wzrost lub zmiana w wcześniej napromienianej zmianie nie będzie uznawana za mierzalną. Odrost w jamie wcześniej wyciętej zmiany nie będzie uważany za mierzalny.

2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 dla kohorty A (bezobjawowy), stan sprawności ECOG 0-2 dla kohorty B (objawowy)
4. Brak wcześniejszej terapii anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-LAG-3 w przypadku nieresekcyjnego czerniaka w III/IV stopniu zaawansowania. Wcześniejsza terapia CTLA-4, PD-1 i/lub LAG-3 w leczeniu neoadjuwantowym lub adiuwantowym jest akceptowalna, jeśli od ostatniego leczenia minęło > 6 miesięcy. Uczestnicy mogli wcześniej przyjmować inhibitory BRAF+MEK w leczeniu uzupełniającym i/lub czerniaka nieoperacyjnego/z przerzutami, jeśli od ostatniego leczenia upłynęły > 2 tygodnie.

5. Prawidłowa czynność narządów oceniana na podstawie następujących parametrów:

   1. aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 3-krotność górnej granicy normy (≤ 3 × GGN); pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN
   2. Szacowany klirens kreatyniny (eCrCl) ≥ 30 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta w badaniu przesiewowym
   3. Bilirubina całkowita ≤ 1,5x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5x GGN
6. Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich wcześniejszych zdarzeniach niepożądanych związanych z terapią przeciwnowotworową do stopnia ≤ 1 (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0), z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego, dysfunkcji tarczycy, zapalenia przysadki lub nadnerczy niedobory, przed rejestracją.
7. Kohorta A (bezobjawowa): uczestnicy muszą być wolni od objawów neurologicznych związanych z przerzutowymi zmianami w mózgu i nie mogą wymagać lub otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w dawce większej niż fizjologiczna substytucja (>10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej) w ciągu 10 dni poprzedzających do rozpoczęcia terapii protokołowej. Kohorta B (objawowa): uczestnicy mogą przyjmować steroidy w dawkach nie większych niż całkowita dawka dobowa deksametazonu wynosząca 4 mg lub odpowiednika, która jest stała lub zmniejsza się w ciągu 10 dni przed leczeniem. Kwalifikują się również pacjenci, którzy mają objawy i nie są leczeni sterydami.
8. Uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) kwalifikują się pod warunkiem, że stosują skuteczną terapię przeciwretrowirusową i mają niewykrywalne miano wirusa w ostatnim teście miana wirusa oraz w ciągu 90 dni przed leczeniem.
9. Uczestnicy ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HBV lub HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, przed rozpoczęciem leczenia muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HCV.

10. Reprezentatywne próbki nowotworu utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane są bloki) LUB co najmniej 4 niewybarwione szkiełka z powiązanym raportem patologicznym do badania ekspresji PD-L1 guza:

    1. Tkanka nowotworowa powinna być dobrej jakości, biorąc pod uwagę całkowitą i żywotną zawartość guza.
    2. Pacjenci, którzy nie mają próbek tkanek, mogą zostać poddani biopsji w okresie badań przesiewowych. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe w przypadku głębokiej tkanki nowotworowej lub biopsje wycinające, nacinające, nakłuwające lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub błon śluzowych. Próbki aspiracyjne cienkoigłowe (FNA) nie będą akceptowane w przypadku pobierania tkanek.
    3. Tkanki nowotworowej pochodzącej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 i dlatego jest ona niedopuszczalna.
    4. Jeżeli jednak powtórna biopsja nie jest możliwa i nie ma dostępnych tkanek archiwalnych, pacjent nadal może zostać włączony do badania.
11. Jakakolwiek radioterapia lub wycięcie niebędących docelowymi zmianami w mózgu musi nastąpić ≥ 1 tydzień przed rozpoczęciem dawkowania na potrzeby tego badania. UWAGA: Pole promieniowania nie mogło obejmować zmian w mózgu.
12. Napromienianie zmian innych niż OUN jest dozwolone i nie wymaga okresu wypłukania przed rozpoczęciem leczenia. Jakakolwiek toksyczność związana z promieniowaniem musi powrócić do ≤ stopnia 1 (zgodnie z wspólnymi kryteriami terminologii zdarzeń niepożądanych [CTCAE] wersja 5.0).

13. Kobietom w wieku rozrodczym (WOCBP) nie wolno karmić piersią i muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem dawkowania. WOCBP (lub partnerki uczestników płci męskiej) muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń od momentu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego, przez cały okres leczenia badaną kombinacją oraz przez 12 miesięcy od ostatniej dawki dowolnego leku będącego składnikiem badania .

    UWAGA: W badaniu może wziąć udział kobieta, jeśli nie jest kobietą w wieku rozrodczym.

    Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące:

    Złożona (zawierająca estrogen i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna Hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji: doustna, w postaci zastrzyków, wszczepiana wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS) ) Obustronne okluzja jajowodów Partner poddany wazektomii Prawdziwa abstynencja seksualna, jeśli jest ona zgodna z preferowanym i zwykłym trybem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) jest niedopuszczalna

14. Pacjenci (lub prawnie upoważnieni przedstawiciele) muszą być w stanie zrozumieć wymagania badania, przedstawić pisemną świadomą zgodę potwierdzoną podpisem na ICF zatwierdzonym przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną/Niezależną Komisję Etyki (IRB/IEC) i zgodzić się przestrzegać przez ograniczenia badania i powrót na placówkę w celu przeprowadzenia wymaganych ocen.

Kryteria wykluczenia

1. Inny pierwotny nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem raka in situ piersi, szyjki macicy lub pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka prostaty i nieczerniakowego raka skóry, który został odpowiednio leczony).
2. Aktywne choroby medyczne, które zwiększałyby ryzyko udziału w badaniu, w tym: aktywne infekcje ogólnoustrojowe (w tym COVID-19), zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne aktywne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego.
3. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu ostatnich 3 lat (z wyłączeniem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z immunoterapią, jak opisano powyżej).
4. Wszczepione urządzenie uniemożliwiające użycie MRI.
5. Wcześniejsze działania niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem i leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego.
6. Historia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych określona za pomocą obrazowania lub nakłucia lędźwiowego.
7. Wcześniejsza radioterapia całego mózgu (WBRT)
8. Kobiety karmiące piersią lub będące w ciąży
9. Istotna klinicznie choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy w spoczynku) lub dławicy piersiowej, która wystąpiła w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. miesięcy lub przebyte zapalenie mięśnia sercowego
10. Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × ULN instytucji. Uczestnicy z poziomem TnT lub TnI pomiędzy > 1 a 2 × ULN zostaną dopuszczeni, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤ 1 ULN. Jeżeli w ciągu 24 godzin poziomy TnT lub TnI wynoszą od >1 do 2 × GGN, uczestnik może przejść konsultację kardiologiczną i po zaleceniu kardiologa rozważyć włączenie leczenia. Jeżeli powtórzenie poziomu w ciągu 24 godzin nie jest możliwe, należy jak najszybciej przeprowadzić powtórny test. Jeżeli powtarzające się poziomy TnT lub TnI powyżej 24 godzin wynoszą < 2 × GGN, uczestnik może poddać się konsultacji kardiologicznej i po zaleceniu kardiologa rozważyć włączenie leczenia. O decyzji włączenia uczestnika po zaleceniu kardiologa należy powiadomić głównego badacza.
11. Badane użycie leku w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) pierwszej dawki badanego leku.
12. Stosowanie deksametazonu > 4 mg/dzień (lub odpowiednik)