Utprøving av Relatlimab, Nivolumab og Ipilimumab hos pasienter med asymptomatiske og symptomatiske melanom hjernemetastaser

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekreftet ikke-uvealt melanom som har metastasert til hjernen. Minst 1 målbar intrakraniell mållesjon (5-40 mm) som ikke tidligere ble behandlet med lokal terapi (ingen tidligere SRS til denne lesjonen). Tidligere kirurgi for en hjernemetastase er tillatt, men denne lesjonen kan ikke være en mållesjon.

   en. Vekst eller endring i en tidligere bestrålet lesjon vil ikke anses som målbar. Gjenvekst i hulrom av tidligere utskåret lesjon vil ikke anses som målbar.

2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 for kohort A (asymptomatisk), ECOG ytelsesstatus 0-2 for kohort B (symptomatisk)
4. Ingen tidligere anti-CTLA-4-, anti-PD-1- eller anti-LAG-3-behandling for ikke-opererbart stadium III/IV melanom. Tidligere CTLA-4-, PD-1- og/eller LAG-3-behandling i neoadjuvant eller adjuvant setting er akseptabelt hvis >6 måneder siden siste behandling. Deltakerne kan ha hatt tidligere BRAF+MEK-hemmere for adjuvant terapi og/eller ikke-opererbart/metastatisk melanom hvis det har gått >2 uker siden siste behandling.

5. Tilstrekkelig organfunksjon vurdert av følgende parametere:

   1. Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (≤ 3 ×ULN); pasienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN
   2. Estimert kreatininclearance (eCrCl) ≥ 30 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen ved screening
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5x ULN
6. Pasienter må ha kommet seg etter alle tidligere anti-kreftterapi-relaterte bivirkninger (AE) til ≤ grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), bortsett fra alopecia, vitiligo, skjoldbruskdysfunksjon, hypofysitt eller binyrene. insuffisiens, før påmelding.
7. Kohort A (asymptomatisk): deltakerne må være fri for nevrologiske tegn og symptomer relatert til metastatiske hjernelesjoner og må ikke ha krevd eller mottatt systemisk kortikosteroidbehandling større enn fysiologisk erstatning (>10 mg prednison/dag eller tilsvarende) i løpet av de 10 dagene før å begynne protokollbehandling. Kohort B (symptomatisk): Deltakerne kan være på steroider med doser som ikke er høyere enn en total daglig dose på 4 mg deksametason eller tilsvarende som er stabil eller avtagende innen 10 dager før behandling. Pasienter som er symptomatiske og ikke blir behandlet med steroider er også kvalifisert.
8. Deltakere med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de er på effektiv antiretroviral terapi og har uoppdagelig viral belastning ved sin siste virusbelastningstest og innen 90 dager før behandling.
9. Deltakere med en kjent historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Deltakere med HBV- eller HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, må ha en upåviselig HCV-virusbelastning før behandling.

10. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) ELLER minst 4 ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for testing av tumor PD-L1-ekspresjon:

    1. Tumorvev bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold.
    2. Pasienter som ikke har vevsprøver kan gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden. Akseptable prøver inkluderer kjerne-nålbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, snitt-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller mukosale lesjoner. Fine Needle Aspirations (FNA) vil ikke anses som akseptable for vevsanskaffelse.
    3. Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspresjon og er derfor ikke akseptabelt.
    4. Imidlertid, hvis gjentatt biopsi ikke er mulig, og det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan pasienten fortsatt bli registrert.
11. Enhver strålebehandling eller utskjæring av ikke-mål hjernelesjoner må ha skjedd ≥ 1 uke før start av dosering for denne studien. MERK: Strålefeltet må ikke ha inkludert hjerneindekslesjonen(e).
12. Stråling til ikke-CNS-lesjoner er tillatt og krever ikke en utvaskingsperiode for behandlingsstart. Enhver strålingsrelatert toksisitet må ha gjenvunnet til ≤ grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0).

13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før start av dosering. WOCBP (eller kvinnelige partnere til mannlige deltakere) må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten, gjennom varigheten av behandlingen med studiekombinasjonen og i 12 måneder etter deres siste dose av noen studiekomponentmedisin .

    MERK: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er en kvinne i fertil alder.

    Godkjente prevensjonsmetoder er som følger:

    Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal hormonell prevensjon kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar Intrauterin enhet (IUD) Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) ) Bilateral tubal okklusjon Vasektomisert partner Ekte seksuell avholdenhet når dette står i kø med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke akseptabelt

14. Pasienter (eller juridisk autorisert representant) må ha evnen til å forstå kravene til studien, ha gitt skriftlig informert samtykke som dokumentert ved signatur på en ICF godkjent av en institusjonell vurderingskomité/uavhengig etisk komité (IRB/IEC) og godta å overholde av studierestriksjonene og gå tilbake til stedet for de nødvendige vurderingene.

Eksklusjonskriterier

1. En annen primær malignitet i løpet av de siste 3 årene (med unntak av karsinom in situ i brystet, livmorhalsen eller blæren; lokalisert prostatakreft; og ikke-melanom hudkreft som er tilstrekkelig behandlet).
2. Aktiv(e) medisinsk(e) sykdom(er) som vil utgjøre økt risiko for studiedeltakelse, inkludert: aktive systemiske infeksjoner (inkludert COVID-19), koagulasjonsforstyrrelser eller andre store aktive medisinske sykdommer i kardiovaskulære, luftveier eller immunsystem.
3. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler i løpet av de siste 3 årene (unntatt immunrelaterte bivirkninger fra immunterapi som beskrevet ovenfor.
4. Implantert enhet som utelukker bruk av MR.
5. Tidligere grad 4 behandlingsrelatert AE med immunkontrollpunkthemmerbehandling.
6. Anamnese med leptomeningeal metastase bestemt ved bildediagnostikk eller lumbalpunksjon.
7. Tidligere strålebehandling av hele hjernen (WBRT)
8. Kvinner som ammer eller er gravide
9. Anamnese med klinisk signifikant hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene eller hjerteinfarkt innen de siste 6 måneder eller en historie med myokarditt
10. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institusjonell ULN. Deltakere med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2 × ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1 ULN. Hvis TnT- eller TnI-nivåer er mellom >1 til 2 × ULN innen 24 timer, kan deltakeren gjennomgå en hjertekonsultasjon og vurderes for behandling, etter anbefaling fra kardiolog. Når gjentatte nivåer innen 24 timer ikke er tilgjengelige, bør en gjentatt test utføres så snart som mulig. Hvis gjentatte TnT- eller TnI-nivåer utover 24 timer er < 2 × ULN, kan deltakeren gjennomgå en hjertekonsultasjon og vurderes for behandling, etter anbefaling fra kardiolog. Melding om beslutningen om å registrere deltakeren etter anbefaling fra kardiolog må sendes til hovedutforskeren.
11. Undersøkende legemiddelbruk innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter den første dosen av studiebehandlingen.
12. Deksametasonbruk > 4 mg/dag (eller tilsvarende)