Försök med Relatlimab, Nivolumab och Ipilimumab hos patienter med asymtomatiska och symtomatiska melanom hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat icke-uvealt melanom som har metastaserat till hjärnan. Minst 1 mätbar intrakraniell målskada (5-40 mm) som inte tidigare behandlats med lokal terapi (ingen tidigare SRS till denna lesion). Tidigare operation för en hjärnmetastas är tillåten men denna lesion kan inte vara en målskada.

   a. Tillväxt eller förändring i en lesion som tidigare bestrålats kommer inte att anses vara mätbar. Återväxt i kaviteten av tidigare utskuren lesion kommer inte att anses vara mätbar.

2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 för kohort A (asymtomatisk), ECOG prestationsstatus 0-2 för kohort B (symptomatisk)
4. Ingen tidigare anti-CTLA-4-, anti-PD-1- eller anti-LAG-3-terapi för inoperabelt stadium III/IV melanom. Tidigare CTLA-4-, PD-1- och/eller LAG-3-behandling i neoadjuvant eller adjuvant miljö är acceptabelt om >6 månader sedan senaste behandling. Deltagarna kan ha haft tidigare BRAF+MEK-hämmare för adjuvant terapi och/eller opererbart/metastaserande melanom om >2 veckor har förflutit sedan senaste behandling.

5. Tillräcklig organfunktion bedömd av följande parametrar:

   1. Serumalaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen (≤ 3 × ULN); patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN
   2. Uppskattad kreatininclearance (eCrCl) ≥ 30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln vid screening
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5x ULN
6. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla tidigare anti-cancerterapirelaterade biverkningar (AE) till ≤ grad 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), förutom alopeci, vitiligo, sköldkörteldysfunktion, hypofysit eller binjurarna. insufficiens, före inskrivningen.
7. Kohort A (asymtomatisk): deltagarna måste vara fria från neurologiska tecken och symtom relaterade till metastaserande hjärnskador och får inte ha behövt eller erhållit systemisk kortikosteroidbehandling mer än fysiologisk ersättning (>10 mg prednison/dag eller motsvarande) under de 10 dagarna innan att påbörja protokollbehandling. Kohort B (symptomatisk): deltagarna kan vara på steroider med doser som inte är högre än en total daglig dos på 4 mg dexametason eller motsvarande som är stabil eller avsmalnande inom 10 dagar före behandling. Patienter som är symtomatiska och inte behandlas med steroider är också berättigade.
8. Deltagare med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade förutsatt att de får effektiv antiretroviral terapi och har odetekterbar virusmängd vid sitt senaste virusbelastningstest och inom 90 dagar före behandling.
9. Deltagare med en känd historia av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Deltagare med HBV- eller HCV-infektion som för närvarande behandlas måste ha en odetekterbar HCV-virusmängd före behandlingen.

10. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (block föredras) ELLER minst 4 ofärgade objektglas, med en tillhörande patologirapport, för testning av tumör PD-L1 uttryck:

    1. Tumörvävnad bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftigt tumörinnehåll.
    2. Patienter som inte har vävnadsprover kan genomgå en biopsi under screeningsperioden. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad eller excisions-, incisions-, stans- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner. Fine Needle Aspirations (FNA) kommer inte att anses vara acceptabla för vävnadsupptagning.
    3. Tumörvävnad från benmetastaser är inte utvärderbar för PD-L1-uttryck och är därför inte acceptabel.
    4. Men om upprepad biopsi inte är möjlig och ingen tillgänglig arkivvävnad fortfarande kan registreras.
11. All strålbehandling eller excision av icke-målhjärnlesioner måste ha skett ≥ 1 vecka innan doseringsstart för denna studie. OBS: Strålningsfältet får inte ha inkluderat hjärnindexlesion(er).
12. Strålning till icke-CNS-lesioner är tillåten och kräver ingen tvättningsperiod för behandlingsstart. All strålningsrelaterad toxicitet måste ha återhämtat sig till ≤ Grad 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0).

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) får inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar innan doseringen påbörjas. WOCBP (eller kvinnliga partner till manliga deltagare) måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för det negativa graviditetstestet, genom behandlingstiden med studiekombinationen och i 12 månader efter deras sista dos av någon studiekomponentmedicin .

    OBS: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är en kvinna i fertil ålder.

    Godkända metoder för preventivmedel är följande:

    Kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell preventivmedel associerad med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal Hormonell preventivmedel endast för progesteron i samband med hämning av ägglossning: oral, injicerbar, implanterbar intrauterin enhet (IUD) Intrauterint hormonfrisättande system (IUS) ) Bilateral tubal ocklusion Vasektomerad partner Sann sexuell avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalenderägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte acceptabelt

14. Patienter (eller juridiskt auktoriserade representanter) måste ha förmågan att förstå studiens krav, ha lämnat skriftligt informerat samtycke, vilket framgår av underskrift på en ICF som godkänts av en institutionell granskningsnämnd/oberoende etisk kommitté (IRB/IEC) och samtycker till att följa genom studierestriktionerna och återvända till platsen för de erforderliga bedömningarna.

Uteslutningskriterier

1. En annan primär malignitet under de senaste 3 åren (med undantag av cancer in situ i bröstet, livmoderhalsen eller urinblåsan; lokaliserad prostatacancer och icke-melanom hudcancer som har behandlats adekvat).
2. Aktiv(a) medicinsk(a) sjukdom(ar) som skulle utgöra ökad risk för deltagande i studien, inklusive: aktiva systemiska infektioner (inklusive covid-19), koagulationsrubbningar eller andra större aktiva medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, andnings- eller immunsystem.
3. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel under de senaste 3 åren (exklusive immunrelaterade biverkningar från immunterapi enligt beskrivningen ovan.
4. Implanterad enhet som utesluter användning av MRT.
5. Tidigare behandlingsrelaterad AE av grad 4 med behandling av immunkontrollpunktshämmare.
6. Historik av leptomeningeal metastasering fastställd genom bildbehandling eller lumbalpunktion.
7. Tidigare strålbehandling av hela hjärnan (WBRT)
8. Kvinnor som ammar eller är gravida
9. Historik med kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2. Försökspersoner får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppstått angina under de senaste 3 månaderna eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna månader eller en historia av myokardit
10. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionell ULN. Deltagare med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2 × ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤ 1 ULN. Om TnT- eller TnI-nivåerna är mellan >1 till 2 × ULN inom 24 timmar, kan deltagaren genomgå en hjärtkonsultation och övervägas för behandling, efter rekommendation från en kardiolog. När upprepade nivåer inom 24 timmar inte är tillgängliga, bör ett upprepat test utföras så snart som möjligt. Om TnT eller TnI upprepade nivåer efter 24 timmar är < 2 × ULN, kan deltagaren genomgå en hjärtkonsultation och övervägas för behandling, efter rekommendation från en kardiolog. Meddelande om beslutet att anmäla deltagaren efter rekommendation från kardiologen måste göras till huvudutredaren.
11. Undersökande droganvändning inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av studiebehandlingen.
12. Dexametasonanvändning > 4 mg/dag (eller motsvarande)