Forsøg med Relatlimab, Nivolumab og Ipilimumab hos patienter med asymptomatiske og symptomatiske melanom hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet non-uveal melanom, der har metastaseret til hjernen. Mindst 1 målbar intrakraniel mållæsion (5-40 mm), som ikke tidligere er behandlet med lokal terapi (ingen tidligere SRS til denne læsion). Forudgående operation for en hjernemetastase er tilladt, men denne læsion kan ikke være en mållæsion.

   en. Vækst eller ændring i en læsion, der tidligere er blevet bestrålet, vil ikke blive betragtet som målbar. Genvækst i hulrummet af tidligere udskåret læsion vil ikke blive betragtet som målbar.

2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 for kohorte A (asymptomatisk), ECOG præstationsstatus 0-2 for kohorte B (symptomatisk)
4. Ingen tidligere anti-CTLA-4-, anti-PD-1- eller anti-LAG-3-behandling for ikke-operabelt stadium III/IV melanom. Tidligere CTLA-4-, PD-1- og/eller LAG-3-behandling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er acceptabel, hvis >6 måneder siden sidste behandling. Deltagerne kan have haft tidligere BRAF+MEK-hæmmere til adjuverende terapi og/eller uoperabelt/metastatisk melanom, hvis der er gået >2 uger siden sidste behandling.

5. Tilstrækkelig organfunktion vurderet ved følgende parametre:

   1. Serum alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (≤ 3 × ULN); patienter med levermetastaser ≤ 5 × ULN
   2. Estimeret kreatininclearance (eCrCl) ≥ 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved screening
   3. Total bilirubin ≤ 1,5x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5x ULN
6. Patienter skal være kommet sig fra alle tidligere anti-cancerterapi-relaterede bivirkninger (AE'er) til ≤ Grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), bortset fra alopeci, vitiligo, skjoldbruskkirteldysfunktion, hypofysitis eller adrenal insufficiens, før tilmelding.
7. Kohorte A (asymptomatisk): Deltagerne skal være fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske hjernelæsioner og må ikke have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling større end fysiologisk erstatning (>10 mg prednison/dag eller tilsvarende) i de 10 dage før at begynde protokolterapi. Kohorte B (symptomatisk): Deltagerne kan være på steroider med doser, der ikke er højere end en samlet daglig dosis på 4 mg dexamethason eller tilsvarende, som er stabil eller aftagende inden for 10 dage før behandling. Patienter, der er symptomatiske og ikke behandles med steroider, er også berettigede.
8. Deltagere med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion er berettiget, forudsat at de er i effektiv antiretroviral behandling og har en upåviselig viral belastning ved deres seneste virusbelastningstest og inden for 90 dage før behandlingen.
9. Deltagere med en kendt historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Deltagere med HBV- eller HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, skal have en upåviselig HCV-virusbelastning før behandlingen.

10. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) ELLER mindst 4 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til test af tumor PD-L1-ekspression:

    1. Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold.
    2. Patienter, der ikke har vævsprøver, kan gennemgå en biopsi i løbet af screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kerne-nålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner. Fine Needle Aspirations (FNA) vil ikke blive betragtet som acceptable til vævsudtagning.
    3. Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspression og er derfor ikke acceptabelt.
    4. Men hvis gentagen biopsi ikke er mulig, og der ikke er tilgængeligt arkivvæv, kan patienten stadig blive tilmeldt.
11. Enhver strålebehandling eller udskæring af ikke-mål-hjernelæsioner skal have fundet sted ≥ 1 uge før start af dosering for denne undersøgelse. BEMÆRK: Strålefeltet må ikke have inkluderet hjerneindekslæsioner.
12. Stråling til ikke-CNS-læsioner er tilladt og kræver ikke en udvaskningsperiode for behandlingsstart. Enhver strålingsrelateret toksicitet skal være genvundet til ≤ Grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0).

13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af dosering. WOCBP (eller kvindelige partnere af mandlige deltagere) skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest, gennem varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseskombinationen og i 12 måneder efter deres sidste dosis af enhver undersøgelseskomponentmedicin .

    BEMÆRK: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er en kvinde i den fødedygtige alder.

    Godkendte præventionsmetoder er som følger:

    Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal Progesteron-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar intrauterin enhed (IUD) Intrauterint hormonfrigørende system (IUS) ) Bilateral tubal okklusion Vasektomiseret partner Ægte seksuel afholdenhed, når dette er i tråd med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke acceptabel

14. Patienter (eller juridisk autoriseret repræsentant) skal have evnen til at forstå kravene til undersøgelsen, have givet skriftligt informeret samtykke som dokumenteret ved underskrift på en ICF godkendt af et institutionelt revisionsudvalg/uafhængig etisk komité (IRB/IEC) og acceptere at overholde af undersøgelsens restriktioner og vende tilbage til stedet for de nødvendige vurderinger.

Eksklusionskriterier

1. En anden primær malignitet inden for de foregående 3 år (med undtagelse af carcinom in situ i brystet, livmoderhalsen eller blæren; lokaliseret prostatacancer og ikke-melanom hudkræft, der er blevet tilstrækkeligt behandlet).
2. Aktiv(e) medicinsk(e) sygdom(er), der ville udgøre en øget risiko for studiedeltagelse, herunder: aktive systemiske infektioner (herunder COVID-19), koagulationsforstyrrelser eller andre større aktive medicinske sygdomme i hjerte-kar-, luftvejs- eller immunsystemet.
3. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler inden for de seneste 3 år (eksklusive immunrelaterede bivirkninger fra immunterapi som beskrevet ovenfor.
4. Implanteret enhed, der udelukker brugen af ​​MR.
5. Tidligere grad 4 behandlingsrelateret AE med immun checkpoint inhibitor behandling.
6. Anamnese med leptomeningeal metastase bestemt ved billeddannelse eller lumbalpunktur.
7. Forudgående strålebehandling af hele hjernen (WBRT)
8. Kvinder, der ammer eller er gravide
9. Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller en historie med myokarditis
10. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionel ULN. Deltagere med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 × ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1 ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er mellem >1 til 2 × ULN inden for 24 timer, kan deltageren gennemgå en hjertekonsultation og overvejes til behandling efter anbefaling fra en kardiolog. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2 × ULN, kan deltageren gennemgå en hjertekonsultation og overvejes til behandling efter anbefaling af kardiolog. Meddelelse om beslutningen om at tilmelde deltageren efter kardiologens anbefaling skal gives til hovedinvestigatoren.
11. Undersøgelsesbrug af stof inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Dexamethasonbrug > 4mg/dag (eller tilsvarende)