Studie relatlimabu, nivolumabu a ipilimumabu u pacientů s asymptomatickými a symptomatickými metastázami melanomu v mozku

Kritéria zahrnutí:

1. Histologicky potvrzený neuveální melanom, který metastázoval do mozku. Alespoň 1 měřitelná intrakraniální cílová léze (5-40 mm), která nebyla dříve léčena lokální terapií (žádná předchozí SRS této léze). Předchozí operace mozkové metastázy je povolena, ale tato léze nemůže být cílovou lézí.

   A. Růst nebo změna dříve ozářených lézí nebudou považovány za měřitelné. Opětovný růst v dutině dříve vyříznuté léze nebude považován za měřitelný.

2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 pro kohortu A (asymptomatický), výkonnostní stav ECOG 0-2 pro kohortu B (symptomatický)
4. Žádná předchozí léčba anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-LAG-3 u neresekabilního melanomu stadia III/IV. Předchozí terapie CTLA-4, PD-1 a/nebo LAG-3 v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je přijatelná, pokud je >6 měsíců od poslední léčby. Účastníci mohli mít dříve inhibitory BRAF+MEK pro adjuvantní terapii a/nebo neresekovatelný/metastatický melanom, pokud od poslední léčby uplynuly >2 týdny.

5. Přiměřená funkce orgánů hodnocená podle následujících parametrů:

   1. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normy (≤ 3 × ULN); pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN
   2. Odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl) ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce při screeningu
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5x ULN
6. Pacienti se musí zotavit ze všech předchozích nežádoucích příhod (AE) souvisejících s protinádorovou terapií do ≤ 1. stupně (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody [CTCAE] v 5.0), s výjimkou alopecie, vitiliga, dysfunkce štítné žlázy, hypofyzitidy nebo nadledvinek nedostatečnost před zápisem.
7. Kohorta A (asymptomatická): účastníci nesmí mít neurologické známky a symptomy související s metastatickými lézemi mozku a během 10 dnů před nimi nesmějí mít potřebnou ani dostávat systémovou léčbu kortikosteroidy vyšší než fyziologickou náhradu (>10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent) k zahájení protokolární terapie. Kohorta B (symptomatická): účastníci mohou užívat steroidy v dávkách ne vyššími než celková denní dávka 4 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu, která je stabilní nebo se snižuje během 10 dnů před léčbou. Vhodné jsou také pacienti, kteří jsou symptomatickí a nejsou léčeni steroidy.
8. Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí za předpokladu, že jsou na účinné antiretrovirové terapii a mají nedetekovatelnou virovou zátěž při posledním testu virové zátěže a během 90 dnů před léčbou.
9. Účastníci se známou anamnézou infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HBV nebo HCV, kteří jsou v současné době léčeni, musí mít před léčbou nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

10. Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) NEBO alespoň 4 nebarvená sklíčka s přidruženou patologickou zprávou pro testování exprese PD-L1 v nádoru:

    1. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru.
    2. Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo excizní, incizní, punčové nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze. Aspirace tenkou jehlou (FNA) nebudou považovány za přijatelné pro odběr tkáně.
    3. Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, a proto není přijatelná.
    4. Pokud však opakovaná biopsie není proveditelná a není k dispozici žádná archivní tkáň, může být stále zařazen pacient.
11. Jakákoli radiační léčba nebo excize necílových mozkových lézí musí proběhnout ≥ 1 týden před začátkem dávkování pro tuto studii. POZNÁMKA: Radiační pole nesmí zahrnovat léze indexu mozku.
12. Radiace na léze jiné než CNS je povolena a nevyžaduje vymývací období pro zahájení léčby. Jakákoli toxicita související s radiací se musí vrátit na ≤ stupeň 1 (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] v 5.0).

13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před zahájením podávání. WOCBP (nebo partnerky mužských účastníků) musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu přes dobu trvání léčby studijní kombinací a po dobu 12 měsíců po jejich poslední dávce jakéhokoli léku, který je součástí studie. .

    POZNÁMKA: Účastnice se může zúčastnit, pokud není ženou v plodném věku.

    Schválené metody antikoncepce jsou následující:

    Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční, implantovatelné nitroděložní tělísko (IUD) Intrauterinní hormonální systém (IUS) ) Oboustranná okluze vejcovodů Vasektomizovaný partner Skutečná sexuální abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) není přípustná

14. Pacienti (nebo zákonně zmocnění zástupci) musí být schopni porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas doložený podpisem na ICF schváleném institucionálním kontrolním výborem/nezávislou etickou komisí (IRB/IEC) a souhlasit s tím, že se budou řídit podle studijních omezení a vrátit se na místo k požadovaným posouzením.

Kritéria vyloučení

1. Další primární malignita během předchozích 3 let (s výjimkou karcinomu in situ prsu, děložního čípku nebo močového měchýře; lokalizovaný karcinom prostaty; a nemelanomový karcinom kůže, který byl adekvátně léčen).
2. Aktivní zdravotní onemocnění, která by představovala zvýšené riziko pro účast ve studii, včetně: aktivních systémových infekcí (včetně COVID-19), poruch koagulace nebo jiných závažných aktivních zdravotních onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 letech vyžadovalo systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy (s výjimkou imunitně podmíněných nežádoucích účinků imunoterapie, jak je popsáno výše.
4. Implantované zařízení, které vylučuje použití MRI.
5. AE související s předchozí léčbou 4. stupně s léčbou inhibitorem imunitního kontrolního bodu.
6. Anamnéza leptomeningeálních metastáz zjištěná zobrazením nebo lumbální punkcí.
7. Předchozí radiační terapie celého mozku (WBRT)
8. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné
9. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2. Subjekty nesmějí mít nestabilní anginu pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíce nebo anamnézou myokarditidy
10. Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × institucionální ULN. Účastníci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI mezi >1 až 2 × ULN během 24 hodin, může se účastník podrobit kardiologické konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 × ULN, může účastník podstoupit kardiologickou konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Rozhodnutí o zařazení účastníka na doporučení kardiologa musí být oznámeno hlavnímu zkoušejícímu.
11. Užívání zkoumané drogy do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od první dávky studované léčby.
12. Užívání dexametazonu > 4 mg/den (nebo ekvivalent)