Исследование релатлимаба, ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с бессимптомными и симптоматическими метастазами меланомы в головной мозг

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная неувеальная меланома с метастазами в головной мозг. По крайней мере, 1 измеримое внутричерепное целевое поражение (5–40 мм), которое ранее не лечилось местной терапией (отсутствие предшествующего СРС для этого поражения). Допускается предварительная операция по поводу метастазов в головной мозг, но это поражение не может быть целевым поражением.

   а. Рост или изменение ранее облученного поражения не будут считаться измеримыми. Повторный рост в полости ранее удаленного очага не будет считаться измеримым.

2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 для когорты A (бессимптомный), статус ECOG 0-2 для когорты B (симптомный)
4. Отсутствие предшествующей терапии анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-LAG-3 при неоперабельной меланоме III/IV стадии. Предварительная терапия CTLA-4, PD-1 и/или LAG-3 в неоадъювантном или адъювантном режиме приемлема, если с момента последнего лечения прошло >6 месяцев. Участники могли ранее принимать ингибиторы BRAF+MEK для адъювантной терапии и/или неоперабельную/метастатическую меланому, если с момента последнего лечения прошло более 2 недель.

5. Адекватную функцию органа оценивают по следующим параметрам:

   1. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в ≤ 3 раза превышают верхний предел нормы (≤ 3 × ВГН); пациенты с метастазами в печень ≤ 5 × ВГН
   2. Расчетный клиренс креатинина (eCrCl) ≥ 30 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта при скрининге
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
6. Пациенты должны выздороветь от всех предшествующих нежелательных явлений (НЯ), связанных с противораковой терапией, до степени ≤ 1 (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений [CTCAE] версии 5.0), за исключением алопеции, витилиго, дисфункции щитовидной железы, гипофизита или надпочечников. недостаточности до зачисления.
7. Когорта А (бессимптомная): участники не должны иметь неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическими поражениями головного мозга, и не должны нуждаться или получать системную терапию кортикостероидами, превышающую физиологическую заместительную терапию (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 10 дней до этого. к началу протокольной терапии. Когорта B (симптоматическая): участники могут принимать стероиды в дозах, не превышающих общую суточную дозу 4 мг дексаметазона или эквивалента, которая остается стабильной или постепенно снижается в течение 10 дней до лечения. Пациенты, у которых есть симптомы и не получают лечения стероидами, также имеют право на участие.
8. Участники с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие при условии, что они получают эффективную антиретровирусную терапию и имеют неопределяемую вирусную нагрузку при последнем тесте на вирусную нагрузку и в течение 90 дней до лечения.
9. Участники с известной историей заражения вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) должны пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГВ или ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС до начала лечения.

10. Репрезентативные образцы опухолей, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) ИЛИ как минимум 4 неокрашенных предметных стекла с соответствующим отчетом о патологии для тестирования экспрессии PD-L1 в опухоли:

    1. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества, исходя из общего и жизнеспособного содержимого опухоли.
    2. Пациенты, у которых нет образцов тканей, могут пройти биопсию во время периода скрининга. Приемлемые образцы включают пункционную биопсию глубоких опухолевых тканей или эксцизионную, инцизионную, пункционную или щипцовую биопсию кожных, подкожных или слизистых поражений. Тонкоигольная аспирация (FNA) не будет считаться приемлемой для получения тканей.
    3. Опухолевая ткань из костных метастазов не подлежит оценке на предмет экспрессии PD-L1 и поэтому неприемлема.
    4. Однако, если повторная биопсия невозможна и нет доступных архивных тканей, пациент все равно может быть включен в исследование.
11. Любая лучевая терапия или иссечение нецелевых поражений головного мозга должны проводиться за ≥ 1 недели до начала введения дозы в этом исследовании. ПРИМЕЧАНИЕ. Поле радиации не должно включать очаги поражения головного мозга.
12. Облучение поражений, не относящихся к ЦНС, допускается и не требует периода вымывания для начала лечения. Любая радиационная токсичность должна восстановиться до степени ≤ 1 (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0).

13. Женщины детородного возраста (WOCBP) не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до начала приема препарата. WOCBP (или партнерши-женщины участников-мужчин) должны согласиться использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью с момента отрицательного теста на беременность, в течение всего периода лечения исследуемой комбинацией и в течение 12 месяцев после последней дозы любого препарата, входящего в исследование. .

    ПРИМЕЧАНИЕ. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не является женщиной детородного возраста.

    Одобренными методами контроля над рождаемостью являются следующие:

    Комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные противозачаточные средства, связанные с подавлением овуляции: пероральные, интравагинальные, трансдермальные Гормональные противозачаточные средства, содержащие только прогестерон, связанные с подавлением овуляции: пероральные, инъекционные, имплантируемые Внутриматочная спираль (ВМС) Внутриматочная система высвобождения гормонов (ВМС) ) Двусторонняя окклюзия маточных труб Партнер, подвергшийся вазэктомии Истинное сексуальное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни пациент. Периодическое воздержание (например, календарное овуляционное, симптотермическое, постовуляционное методы) недопустимо.

14. Пациенты (или законный представитель) должны иметь возможность понимать требования исследования, предоставить письменное информированное согласие, подтвержденное подписью на МКФ, утвержденной Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике (IRB/IEC), и согласиться соблюдать ограничениями исследования и возвращением на объект для необходимых оценок.

Критерии исключения

1. Другое первичное злокачественное новообразование, возникшее в течение предыдущих 3 лет (за исключением рака in situ молочной железы, шейки матки или мочевого пузыря; локализованного рака простаты; немеланомного рака кожи, прошедшего адекватное лечение).
2. Активное заболевание(я), которое может представлять повышенный риск для участия в исследовании, включая: активные системные инфекции (включая COVID-19), нарушения свертываемости крови или другие серьезные активные заболевания сердечно-сосудистой, респираторной или иммунной систем.
3. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системной терапии кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение последних 3 лет (за исключением иммуноопосредованных побочных эффектов иммунотерапии, как описано выше).
4. Имплантированное устройство, исключающее использование МРТ.
5. НЯ 4-й степени ранее, связанные с лечением, на фоне лечения ингибиторами иммунных контрольных точек.
6. Лептоменингеальные метастазы в анамнезе определяются с помощью визуализации или люмбальной пункции.
7. Предварительная лучевая терапия всего мозга (WBRT)
8. Женщины, кормящие грудью или беременные
9. Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе > 2 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У субъектов не должно быть нестабильной стенокардии (симптомы стенокардии покоя) или впервые возникшей стенокардии в течение последних 3 месяцев или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев. месяцев или история миокардита
10. Тропонин Т (TnT) или I (TnI) > 2 × институциональная ВГН. Участникам с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будет разрешено, если повторные уровни в течение 24 часов будут ≤ 1 ULN. Если уровни TnT или TnI составляют от > 1 до 2 × ВГН в течение 24 часов, участник может пройти консультацию кардиолога и рассмотреть возможность лечения по рекомендации кардиолога. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если уровни повторов TnT или TnI за 24 часа < 2 × ULN, участник может пройти консультацию кардиолога и рассмотреть возможность лечения по рекомендации кардиолога. Уведомление о решении о включении участника по рекомендации кардиолога должно быть направлено главному исследователю.
11. Использование исследуемого препарата в течение 14 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) после первой дозы исследуемого препарата.
12. Использование дексаметазона > 4 мг/день (или эквивалента)