経カテーテル大動脈弁介入を受けている大動脈弁狭窄症の高齢患者の虚弱性を改善するためのテレマティック介入。 TELE-FRAIL TAVI 臨床試験 (TELEFRAIL TAVI)

**はじめに** 変性大動脈弁狭窄症 (AS) は、西欧諸国で最も一般的な弁膜症であり、これは主に平均寿命の延長と人口の高齢化の進行が原因です。 経皮的大動脈弁置換術（TAVI）は AS の治療に革命をもたらし、手術不能患者や高リスク患者、さらには最近では手術リスクが低または中程度の患者にもその有効性が実証されています。 この証拠の増加により、TAVI 処置が年々着実に増加しており、医療経路と入院期間を適応させ、最適化する医療システムの必要性が生じています。

AS は主に加齢に関連する病気です。 虚弱、併存疾患、およびその他の老年症候群の存在は、保存的治療を受けた患者と手術または TAVI を受けた患者の両方において、合併症、再入院の必要性、および死亡率と強く関連しています。 技術の進歩により TAVI の侵襲性はますます低くなっているにもかかわらず、虚弱性と併存疾患の負担も処置に関連した合併症の発生率の増加と関連しています。 これまでのデータは、併存疾患の負担が大きい患者ほど再入院率と心外死亡率が高く、TAVI の利点が制限され、一部の高度に併存疾患の患者では TAVI が無効になる可能性があることを示唆しています。 したがって、処置の無駄を回避するために患者の選択を最適化することが依然として重要な臨床課題である。

フレイルは、潜在的な外部ストレス因子に対する脆弱性を特徴とする表現型であり、可逆的な可能性があります。 心血管疾患患者の場合、フレイルのかなりの部分は心疾患そのものによるものであり、そのため特定の治療により回復する可能性があります。 しかし、併存疾患がより高い患者では、フレイルのどの程度の割合が他の健康状態によるものであるかを判断するのが困難な場合があります。 虚弱患者の管理には、身体運動、適切な栄養、フレイルの進行を促進する可能性のある併存疾患の厳格な管理など、フレイルを回復させるための包括的なアプローチが必要であることが示唆されています。 いくつかの出版物では、身体運動プログラムが AS 患者を含むさまざまな心血管疾患の虚弱を部分的に改善できることを示しています。 しかし、これらの戦略を臨床現場で実施するには、心臓リハビリテーション プログラムに登録する患者数が増加するための費用や、これらのプログラムを継続的に遵守することが困難であることなど、大きな課題が生じます。

遠隔医療は、特にこの状況に関連する交通手段や次善の遵守などの物流上の障壁を回避しながら、適切なフォローアップを可能にすることで、特に虚弱や心血管疾患を患う高齢患者の管理において潜在的な利点をもたらします。 さまざまな遠隔医療関連ツールが、代償不全を早期に検出し、入院やその他の合併症を防ぐことで、心不全患者の転帰を改善するのに役立つことが証明されています。 しかし、TAVI を受けている虚弱 AS 患者に遠隔医療を適用した経験はありません。

TELE-FRAIL TAVI 臨床試験の主な目的は、TAVI を受けている AS 患者の標準的な管理と比較して、TAVI 後 3 か月のフレイル回復に対する包括的な遠隔医療介入の効果を分析することです。

**方法**

**研究デザイン** これは、TAVI を受けている AS および虚弱基準を有する 75 歳以上の患者を対象に、虚弱に対する包括的な遠隔医療介入と通常の退院後管理を比較するように設計された前向き多施設ランダム化 (1:1) 研究です。 この研究はスペインの20の病院で実施され、臨床心臓専門医、介入心臓専門医、老年病専門医、その他の患者管理の専門家と訓練を受けた看護スタッフが参加する。

**研究対象集団**

• 包含基準:** 包含に適格な患者は、以下の基準を満たす患者である: 1) 重度 AS、心エコー検査で平均大動脈勾配 > 40 mmHg、または大動脈弁面積 < 0.8 cm² として定義される。 2) 年齢 75 歳以上。 3) 入院中にTAVIを受けた。 4) ベースライン虚弱基準（処置前）は、Short Physical Performance Battery（SPPB）のスコア <10、および FRAIL スケールのスコア ≥3 として定義されます。
• 除外基準:** 1) 研究への参加を拒否した場合。 2) 高齢者評価を実施することができない、または研究手順に従うことができない。 3) インフォームドコンセントを理解できない、または署名できない。 4) 平均余命が12か月未満。

定義された基準に加えて、研究および派生した手順に患者を含めることは、患者を担当する医療チームによって合理的であるとみなされる必要があります。 入院中に発生した合併症は、研究に参加するための前提条件として合理的に解決されなければなりません。

**治療プロトコル**

TAVI 処置を受ける前に、患者および/または家族または介護者との面接を通じて、ベースラインの高齢者評価が実施されます。 この評価は学際的であり、参加センターの訓練を受けたスタッフが参加し、次の内容が含まれます。

• 基本的な日常活動の機能的能力。バーセル指数によって評価されます。
• 楽器活動。ロートン・ブロディ指数によって評価されます。
• 認知状態はファイファーテストおよびミニ精神状態検査によって評価されます。
• SPPBを使用したフレイル評価。
• 最大スコア 37 点のチャールソン指数を使用した併存疾患の評価。

虚弱基準を有し、研究への参加に同意した患者は、退院前（TAVI後）に2つの可能な治療群に無作為に割り付けられる。 a) 最初の90日間は包括的な遠隔医療介入（栄養＋監視付き体操＋健康教育）。または b) 通常の退院後の管理。 ランダム化は 1:1 の比率でコンピューターによって生成されます。

**フレイル介入** 介入は、専門会社によって退院後最初の 90 日間にテレマティックで実施されます。 虚弱患者に合わせた栄養サポートと身体運動を専門とする医療専門家が、退院後は毎週ビデオ通話を行い、その後は15日後、最初の3か月間は2週間ごとに電話をかける。 身体運動プログラムには、VIVI FRAIL プログラムを応用したものを使用します。

• 栄養サポート:** フレイル介入群に割り当てられた患者は、退院後にそのプロフィールに合わせた適切な栄養情報を受け取ります。 退院後の最初の 3 か月間は、運動療法の完了後に 1 日 1 回摂取される高カロリーおよび高タンパク質の処方からなる栄養補助食品が提供されます。
• 健康教育:** 最初の 3 か月間のビデオ通話中に、患者は栄養と運動に関する追加情報を受け、あらゆる質問に答えられます。 患者には、治療計画の順守を最適化し、心血管の危険因子を制御するための情報も提供されます。

**結果の尺度**

主要評価項目は、退院後 3 か月の時点で SPPB によって測定される（すなわち、SPPB スコア ≥10 を達成した）虚弱回復を示した患者の割合です。 副次的な結果には次のものが含まれます。

• TAVI 後 1 年間の生存日数と退院日数。
• TAVI 後 3 か月および 1 年後の再入院率（心臓原因および非心臓原因）。
• TAVI 後 3 か月および 1 年後の全体死亡率および心血管死亡率。
• TAVI後1年における心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、または血行再建）の発生率。
• TAVI 後 1 年で頑強な状態を維持している (SPPB >10) 患者の割合。
• 障害 (TAVI 後 3 か月および 1 年後の Barthel Index によって定義)。
• 栄養リスク (TAVI 後 3 か月および 1 年で MNA-SF によって定義)。
• 生活の質 (TAVI 後 3 か月および 1 年における EQ-5D-5L によって定義)。

**フォローアップ中の高齢者評価** これは、参加センターの訓練を受けた職員が、治療部門のことを知らされていない状態で対面で実施されます。 次の側面が 3 か月および 1 年後に再評価されます: 機能的能力 (バーセル指数)、器具活動 (ロートン・ブロディ指数)、栄養リスク (MNA-SF)、認知能力 (ファイファーテスト)、生活の質 (EQ- 5D-5L）、FRAIL、Clinical Frailty Scale、SPPB、および Essential Frailty Toolset スケールを使用した虚弱性。 臨床フォローアップには、3 か月後と 1 年後の直接の臨床訪問が含まれます。

**研究委員会** このプロジェクトは、業界からの資金提供を受けない独立した臨床試験であり、調査チームによって推進されています。 運営委員会は、研究の科学的および運営的側面を監督する責任を負います。 患者と研究者は治療群の割り当てを知らされることはありませんが、臨床事象は偏見を避けるために治療法の割り当てを知らされない事象判定委員会によって評価されます。 同様に、データ安全性監視委員会は、結果の対策および考えられる安全上の観察に関して運営委員会に適切な勧告を行う責任を負います。

**統計分析とサンプルサイズ** TAVI で治療された AS および虚弱基準を有する高齢患者からの以前のデータは、TAVI 処置後の虚弱回復率が約 50% であることを示しています。 遠隔医療介入群で推定 70% のフレイルが回復すると仮定し、統計検出力 80%、両側アルファ誤差 0.05、追跡調査の損失 10% を仮定し、サンプルサイズは 206 人の患者 (各群あたり 103 人の患者) とします。計算されます。 提案されたサンプルサイズを達成するには、多施設アプローチが必要です。

すべての統計的比較は、治療意図の原則に基づいて行われます。 結果は、必要に応じて、頻度とパーセンテージまたは中央値 (標準偏差) として表示されます。 グループ比較は、フィッシャーの直接確率検定を使用して実行されます。 患者の追跡調査は、死亡時または研究終了時に検閲されます。 主な結果の測定値は、フレイルの回復を従属変数として、介入を固定独立変数として、および最終的な統計モデルに含まれる有意な関連性を持つその他の共変量を考慮したロジスティック回帰モデルを使用して 2 つのグループ間で比較されます。 副次的結果の測定に加えて、臨床事象に対する介入の効果は、評価にコックス回帰モデルを使用したカプラン・マイヤー法を使用して説明されます。 ハザード比 (HR) とその 95% 信頼区間 (CI) が計算されます。 すべての分析で、p 値 <0.05 は統計的に有意であるとみなされます。 事前に指定されたサブグループ分析は、性別および併存疾患負荷（チャールソン指数）に基づいて実行されます。

**倫理的側面** 参加者とその家族は、研究参加のリスクと潜在的な利点に関する詳細情報を受け取ります。 インフォームド・コンセント文書は、関連する倫理委員会によって評価されます。 参加者には同意書を注意深く読み、署名する前に質問する機会が与えられます。 すべての参加者は、研究に参加する前にインフォームドコンセント文書に署名する必要があります。 同意文書のコピーが参加者に提供されます。 参加者の権利と福祉は保護され、参加者が研究への参加を拒否しても医療の質に悪影響が及ぶことはないことを強調した。

**考察** TAVI は大多数の高齢の AS 患者にとって選択される治療法として確立されているにもかかわらず、高い併存疾患、虚弱、障害を抱える患者における無駄を回避することは依然として臨床上の課題です。 高齢の AS 患者のかなりの割合が虚弱を示しており、その原因の一部は心臓の状態（特定の治療により回復する可能性があります）、また一部は他の併存疾患が原因です。 併存疾患の負担が大きい患者では、AS を単独で治療しても、他の手段がなければ臨床上の利益がもたらされない可能性があることが記載されています。 各患者のプロフィールを詳細に理解することは、弁膜症が治癒した後の AS と全体的な状態を正しく管理するために非常に重要です。

フレイルは障害への移行の中間状態と考えられており、特に初期段階では回復する可能性があります。 このため、身体的運動、適切な栄養、併存疾患の厳格な管理などの柱に支えられた、総合的な学際的なアプローチが重要です。 いくつかの運動プログラムは、AS患者を含むさまざまな心臓血管環境の虚弱を部分的に改善することが示されています。 しかし、これらの戦略を臨床現場で実施するには、物流上で大きな課題があり、また、これらのプログラムを継続的に遵守することも困難です。

TELE FRAIL TAVI 臨床試験は、TAVI を受けている虚弱高齢患者におけるフレイルの回復と予後に対する包括的な介入の潜在的な影響を分析することを目的としています。 この介入のテレマティックな性質により、身体運動と栄養に関する推奨事項を高度に順守できるようになり、TAVI による AS の矯正と並行してフレイルの回復に貢献することが期待されています。 研究デザインでは、TAVI および従来の追跡戦略と比較して、この併用戦略によって虚弱が回復した患者の割合の説明、およびこの戦略が失敗した患者の臨床的および高齢者プロフィールの説明を考慮する必要があります。そして誰にとってTAVIは無駄になる可能性が高いのか。 したがって、TELE FRAIL TAVI 臨床試験の結果は、TAVI を受けている AS を伴う虚弱高齢患者の管理に貴重な洞察を提供し、患者の管理と予後を最適化する上で臨床的、経済的、社会的に重要な意味を持つと期待されています。