Interwencja telematyczna w celu cofnięcia zespołu słabości u starszych pacjentów ze zwężeniem aorty poddawanych przezcewnikowej interwencji zastawki aortalnej. badanie kliniczne TELE-FRAIL TAVI (TELEFRAIL TAVI)

**Wprowadzenie** Zwyrodnieniowe zwężenie aorty (AS) jest najczęstszą chorobą zastawkową w krajach zachodnich, głównie z powodu zwiększonej średniej długości życia i postępującego starzenia się społeczeństwa. Przezskórna wymiana zastawki aortalnej (TAVI) zrewolucjonizowała leczenie AS, wykazując swoją skuteczność u pacjentów nieoperacyjnych, pacjentów wysokiego ryzyka, a ostatnio nawet u pacjentów z niskim lub średnim ryzykiem chirurgicznym. Ta rosnąca liczba dowodów doprowadziła do stałego wzrostu liczby procedur TAVI z roku na rok, co stwarza potrzebę dostosowania i optymalizacji przez systemy opieki zdrowotnej ścieżek opieki zdrowotnej i pobytów w szpitalu.

AS jest chorobą związaną głównie ze starzeniem się. Występowanie zespołu słabości, chorób współistniejących i innych zespołów geriatrycznych jest silnie powiązane z powikłaniami, koniecznością ponownych hospitalizacji i śmiertelnością zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych operacjom lub TAVI. Słabość i obciążenie chorobami współistniejącymi wiążą się również z częstszym występowaniem powikłań związanych z zabiegami, pomimo postępu technologicznego, który sprawia, że ​​TAVI jest coraz mniej inwazyjne. Wcześniejsze dane sugerują, że u pacjentów z większym obciążeniem chorobami współistniejącymi występuje wyższy wskaźnik ponownych hospitalizacji i śmiertelności pozasercowej, co może ograniczać korzyści ze stosowania TAVI, a nawet je negować u niektórych pacjentów z częstymi chorobami współistniejącymi. Dlatego optymalizacja doboru pacjentów w celu uniknięcia daremności procedury pozostaje kluczowym wyzwaniem klinicznym.

Słabość to fenotyp charakteryzujący się podatnością na potencjalne zewnętrzne czynniki stresogenne i może być odwracalny. U pacjentów z chorobami układu krążenia znaczna część słabości jest spowodowana samą chorobą serca i dlatego jest potencjalnie odwracalna dzięki specjalnemu leczeniu. Jednak u pacjentów obciążonych większymi chorobami współistniejącymi ustalenie, jaka część słabości wynika z innych schorzeń, może być trudne. Sugeruje się, że leczenie pacjentów z zespołem słabości wymaga kompleksowego podejścia do odwrócenia zespołu słabości, obejmującego ćwiczenia fizyczne, prawidłowe odżywianie i ścisłą kontrolę chorób współistniejących, które mogą przyspieszyć postęp zespołu słabości. Niektóre publikacje wykazały, że programy ćwiczeń fizycznych mogą częściowo odwrócić słabość w różnych stanach sercowo-naczyniowych, w tym u pacjentów z ZA. Jednakże wdrożenie tych strategii w praktyce klinicznej wiąże się ze znacznymi wyzwaniami, w tym kosztami włączania coraz większej liczby pacjentów do programów rehabilitacji kardiologicznej oraz trudnościami w osiągnięciu trwałego przestrzegania tych programów.

Telemedycyna stwarza potencjalne korzyści, zwłaszcza w leczeniu starszych pacjentów z zespołem słabości i chorobami układu krążenia, umożliwiając właściwą obserwację przy jednoczesnym unikaniu barier logistycznych, takich jak transport i nieoptymalne przestrzeganie zaleceń, co jest szczególnie istotne w tym kontekście. Różne narzędzia związane z telemedycyną okazały się przydatne w poprawie wyników leczenia pacjentów z niewydolnością serca poprzez wykrywanie wczesnej dekompensacji i zapobieganie hospitalizacji i innym powikłaniom. Nie ma jednak doświadczenia w stosowaniu telemedycyny u słabych pacjentów z ZZSK poddawanych TAVI.

Głównym celem badania klinicznego TELE-FRAIL TAVI jest analiza wpływu kompleksowej interwencji telezdrowia na odwrócenie zespołu słabości 3 miesiące po TAVI w porównaniu ze standardowym postępowaniem u pacjentów z AS poddawanych TAVI.

**Metody**

**Projekt badania** Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane (1:1) badanie mające na celu porównanie kompleksowej interwencji telezdrowia w przypadku zespołu słabości ze zwykłym postępowaniem po wypisaniu ze szpitala u pacjentów w wieku ≥75 lat z ZA i kryteriami słabości poddawanych TAVI. Badanie zostanie przeprowadzone w 20 szpitalach w Hiszpanii i z udziałem kardiologów klinicznych i interwencyjnych, geriatrów i innych ekspertów w leczeniu tych pacjentów, a także przeszkolony personel pielęgniarski.

**Badana populacja**

• Kryteria włączenia:** Do włączenia kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają następujące kryteria: 1) Ciężka AS, zdefiniowana jako średni gradient aorty > 40 mmHg lub powierzchnia zastawki aortalnej <0,8 cm² w badaniu echokardiograficznym; 2) Wiek ≥75 lat; 3) W trakcie hospitalizacji przeszedł TAVI; 4) Wyjściowe kryteria słabości (przed zabiegiem) zdefiniowane jako wynik <10 w Krótkiej Baterii Wydolności Fizycznej (SPPB) i wynik ≥3 w skali FRAIL.
• Kryteria wykluczenia:** 1) Odmowa udziału w badaniu; 2) Niemożność przeprowadzenia oceny geriatrycznej lub przestrzegania procedur badawczych; 3) Niemożność zrozumienia lub podpisania świadomej zgody; 4) Oczekiwana długość życia <12 miesięcy.

Oprócz określonych kryteriów włączenie pacjenta do badania i wynikające z niego procedury muszą zostać uznane za uzasadnione przez zespół medyczny odpowiedzialny za pacjenta. Warunkiem wstępnym włączenia do badania są wszelkie powikłania, które pojawią się podczas hospitalizacji.

**Protokół leczenia**

Przed poddaniem się zabiegowi TAVI zostanie przeprowadzona podstawowa ocena geriatryczna poprzez wywiad z pacjentem i/lub rodziną lub opiekunami. Ocena ta będzie miała charakter wielodyscyplinarny i będzie obejmować przeszkolony personel z uczestniczących ośrodków i będzie obejmować:

• Zdolność funkcjonalna do wykonywania podstawowych codziennych czynności oceniana za pomocą wskaźnika Barthela.
• Działania instrumentalne oceniane za pomocą wskaźnika Lawtona-Brody’ego.
• Stan poznawczy oceniany jest Testem Pfeiffera oraz Mini Testem Stanu Psychicznego.
• Ocena słabości przy użyciu SPPB.
• Ocena chorób współistniejących za pomocą Indeksu Charlsona, z maksymalną punktacją 37 punktów.

Pacjenci spełniający kryteria zespołu słabości, którzy zgodzą się na udział w badaniu, przed wypisem ze szpitala (po TAVI) zostaną losowo przydzieleni do dwóch możliwych ramion leczenia: a) Kompleksowa interwencja telezdrowia (żywienie + ćwiczenia fizyczne pod nadzorem + edukacja zdrowotna) przez pierwsze 90 dni; lub b) Zwykłe postępowanie po wypisaniu ze szpitala. Randomizacja zostanie wygenerowana komputerowo w stosunku 1:1.

**Interwencja w przypadku zespołu słabości** Interwencja zostanie przeprowadzona telematycznie w ciągu pierwszych 90 dni po wypisaniu ze szpitala przez wyspecjalizowaną firmę. Pracownicy służby zdrowia specjalizujący się w wsparciu żywieniowym i ćwiczeniach fizycznych dostosowanych do słabych pacjentów będą prowadzić cotygodniowe rozmowy wideo po wypisaniu ze szpitala, a następnie rozmowy telefoniczne po 15 dniach i co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące. Program ćwiczeń fizycznych będzie wykorzystywał adaptację programu VIVI FRAIL.

• Wsparcie żywieniowe:** Pacjenci przydzieleni do ramienia interwencyjnego dotyczącego zespołu słabości otrzymają po wypisaniu ze szpitala odpowiednie informacje żywieniowe dostosowane do ich profilu. Przez pierwsze 3 miesiące po wypisaniu ze szpitala dostarczane będą suplementy diety składające się z preparatu hiperkalorycznego i hiperproteinowego przyjmowanego raz dziennie po zakończeniu programu ćwiczeń.
• Edukacja zdrowotna:** Podczas rozmów wideo przez pierwsze 3 miesiące pacjenci otrzymają dodatkowe informacje na temat odżywiania i ćwiczeń fizycznych, a także odpowiedzą na wszelkie pytania. Pacjenci otrzymają także informacje umożliwiające optymalizację przestrzegania schematów leczenia i kontrolę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

**Miary wyników**

Główną miarą wyniku jest odsetek pacjentów, u których doszło do odwrócenia zespołu słabości, mierzonego za pomocą SPPB (tj. osiągnięcia wyniku w SPPB ≥10) 3 miesiące po wypisaniu ze szpitala. Wyniki wtórne obejmują:

• Liczba dni spędzonych poza szpitalem w pierwszym roku po TAVI.
• Wskaźnik ponownych przyjęć (z przyczyn sercowych i niekardiologicznych) po 3 miesiącach i 1 roku po TAVI.
• Śmiertelność ogólna i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych po 3 miesiącach i 1 roku po TAVI.
• Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, udar lub rewaskularyzacja) 1 rok po TAVI.
• Odsetek pacjentów, którzy zachowali odporność (SPPB > 10) po 1 roku po TAVI.
• Niepełnosprawność (określona za pomocą wskaźnika Barthela po 3 miesiącach i 1 roku po TAVI).
• Ryzyko odżywienia (określone przez MNA-SF po 3 miesiącach i 1 roku po TAVI).
• Jakość życia (określona w EQ-5D-5L po 3 miesiącach i 1 roku po TAVI).

**Ocena geriatryczna podczas obserwacji** Będzie ona przeprowadzona osobiście przez przeszkolony personel w uczestniczących ośrodkach, nie znający ramienia terapeutycznego. Następujące aspekty zostaną ponownie ocenione po 3 miesiącach i 1 roku: wydolność funkcjonalna (wskaźnik Barthela), czynności instrumentalne (wskaźnik Lawtona-Brody'ego), ryzyko żywieniowe (MNA-SF), zdolności poznawcze (test Pfeiffera), jakość życia (EQ- 5D-5L) oraz kruchość przy użyciu skal FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB i Essential Frailty Toolset. Kontrola kliniczna obejmuje osobistą wizytę kliniczną po 3 miesiącach i 1 roku.

**Komitety badawcze** Ten projekt jest niezależnym badaniem klinicznym bez finansowania ze strony przemysłu, promowanym przez zespół badawczy. Komitet sterujący będzie odpowiedzialny za nadzorowanie naukowych i operacyjnych aspektów badania. Pacjenci i badacze nie będą świadomi przydziału grup terapeutycznych, ale zdarzenia kliniczne zostaną ocenione przez komisję orzekającą w sprawie zdarzeń, nie znającą przydziału leczenia, aby uniknąć stronniczości. Podobnie rada monitorująca bezpieczeństwo danych będzie odpowiedzialna za przedstawienie komitetowi sterującemu odpowiednich zaleceń dotyczących miar wynikowych i wszelkich ewentualnych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa.

**Analiza statystyczna i wielkość próby** Poprzednie dane dotyczące starszych pacjentów z ZA i kryteriami słabości leczonych metodą TAVI wskazują na około 50% wskaźnik odwrócenia słabości po zabiegu TAVI. Zakładając szacunkowe odwrócenie kruchości na poziomie 70% w ramieniu interwencji telezdrowia, z mocą statystyczną 80%, obustronnym błędem alfa wynoszącym 0,05 i zakładając 10% utratę kontroli, wielkość próby wynosi 206 pacjentów (103 pacjentów na ramię) jest obliczane. Aby osiągnąć proponowaną wielkość próby, konieczne jest podejście wieloośrodkowe.

Wszystkie porównania statystyczne będą dokonywane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Wyniki zostaną przedstawione odpowiednio jako częstotliwości i wartości procentowe lub mediana (odchylenie standardowe). Porównania grupowe zostaną przeprowadzone przy użyciu dokładnego testu Fishera. Dalsza obserwacja pacjenta będzie cenzurowana w chwili śmierci lub po zakończeniu badania. Podstawowe miary wyniku zostaną porównane pomiędzy obiema grupami przy użyciu modelu regresji logistycznej, biorąc pod uwagę odwrócenie kruchości jako zmienną zależną, interwencję jako stałą zmienną niezależną i inne współzmienne ze znaczącym powiązaniem uwzględnione w ostatecznym modelu statystycznym. Oprócz wtórnych miar wyniku, wpływ interwencji na zdarzenia kliniczne zostanie opisany przy użyciu metody Kaplana-Meiera, z wykorzystaniem do oceny modelu regresji Coxa. Obliczone zostaną współczynniki ryzyka (HR) i ich 95% przedziały ufności (CI). We wszystkich analizach wartość p <0,05 będzie uznawana za istotną statystycznie. Zostaną przeprowadzone wcześniej określone analizy podgrup w oparciu o płeć i obciążenie chorobami współistniejącymi (indeks Charlsona).

**Aspekty etyczne** Uczestnicy i ich rodziny otrzymają szczegółowe informacje na temat zagrożeń i potencjalnych korzyści wynikających z udziału w badaniu. Dokumenty dotyczące świadomej zgody zostaną ocenione przez odpowiednią komisję etyczną. Uczestnicy będą mieli możliwość dokładnego zapoznania się z dokumentem zgody i zadania pytań przed jego podpisaniem. Wszyscy uczestnicy muszą podpisać dokument świadomej zgody przed włączeniem do badania. Kopia dokumentu zgody zostanie przekazana uczestnikom. Prawa i dobro uczestników będą chronione, podkreślając, że odmowa udziału w badaniu nie wpłynie negatywnie na jakość opieki medycznej.

**Omówienie** Pomimo uznania TAVI za metodę z wyboru dla większości starszych pacjentów z ZZSK, unikanie daremności u pacjentów z dużym obciążeniem chorobami współistniejącymi, słabością i niepełnosprawnością pozostaje wyzwaniem klinicznym. Znaczący odsetek starszych pacjentów z ZA wykazuje kruchość, częściowo z powodu choroby serca (którą można potencjalnie odwrócić dzięki specjalnemu leczeniu), a częściowo z powodu innych chorób współistniejących. Opisano, że u pacjentów z większym obciążeniem chorobami współistniejącymi leczenie ZA w izolacji może nie zapewnić korzyści klinicznych w przypadku braku innych środków. Szczegółowe zrozumienie profilu każdego pacjenta ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego leczenia ZZSK i jego ogólnego stanu po skorygowaniu wady zastawkowej.

Zespół słabości jest uważany za stan pośredni w przejściu do niepełnosprawności, który jest potencjalnie odwracalny, szczególnie w jej wczesnych stadiach. Z tego powodu ważne jest holistyczne, wielodyscyplinarne podejście, wsparte takimi filarami, jak ćwiczenia fizyczne, odpowiednie odżywianie i ścisła kontrola chorób współistniejących. Wykazano, że niektóre programy ćwiczeń częściowo odwracają słabość w różnych schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, w tym u pacjentów z ZA. Jednakże wdrożenie tych strategii w praktyce klinicznej wiąże się ze znacznymi wyzwaniami logistycznymi, a także trudnościami w osiągnięciu trwałego przestrzegania tych programów.

Celem badania klinicznego TELE FRAIL TAVI jest analiza potencjalnego wpływu kompleksowej interwencji na odwrócenie zespołu słabości i rokowanie u wątłych pacjentów w podeszłym wieku poddawanych TAVI. Mamy nadzieję, że telematyczny charakter interwencji umożliwi ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących ćwiczeń fizycznych i odżywiania, przyczyniając się do odwrócenia zespołu słabości wraz z korekcją AS za pomocą TAVI. Projekt badania powinien umożliwiać opis odsetka pacjentów, u których zespół kruchości ustępuje dzięki tej połączonej strategii w porównaniu z TAVI i konwencjonalną strategią obserwacji, a także opis profilu klinicznego i geriatrycznego pacjentów, u których ta strategia zawodzi i dla których TAVI prawdopodobnie będzie daremne. Dlatego też oczekuje się, że wyniki badania klinicznego TELE FRAIL TAVI dostarczą cennych informacji na temat postępowania z wątłymi starszymi pacjentami z ZZSK poddawanymi TAVI, co będzie miało istotne implikacje kliniczne, ekonomiczne i społeczne w zakresie optymalizacji leczenia i rokowania.