Telematische Intervention zur Umkehrung der Gebrechlichkeit bei älteren Patienten mit Aortenstenose, die sich einer Transkatheter-Aortenklappenintervention unterziehen. die klinische TELE-FRAIL TAVI-Studie (TELEFRAIL TAVI)

**Einleitung** Die degenerative Aortenstenose (AS) ist die häufigste Herzklappenerkrankung in westlichen Ländern, was größtenteils auf die erhöhte Lebenserwartung und die fortschreitende Alterung der Bevölkerung zurückzuführen ist. Der perkutane Aortenklappenersatz (TAVI) hat die Behandlung von AS revolutioniert und seine Wirksamkeit bei inoperablen Patienten, Hochrisikopatienten und seit Kurzem sogar bei Patienten mit geringem oder mittlerem Operationsrisiko bewiesen. Diese zunehmenden Erkenntnisse haben zu einem stetigen Anstieg der TAVI-Eingriffe pro Jahr geführt, was dazu führt, dass Gesundheitssysteme die Gesundheitsversorgungswege und Krankenhausaufenthalte anpassen und optimieren müssen.

AS ist eine Erkrankung, die vor allem mit dem Alter einhergeht. Das Vorhandensein von Gebrechlichkeit, Komorbiditäten und anderen geriatrischen Syndromen ist sowohl bei konservativ behandelten Patienten als auch bei Patienten, die sich einer Operation oder TAVI unterziehen, stark mit Komplikationen, der Notwendigkeit von Wiedereinweisungen und der Mortalität verbunden. Gebrechlichkeit und Komorbiditätsbelastung sind auch mit einer höheren Inzidenz verfahrensbedingter Komplikationen verbunden, obwohl der technologische Fortschritt die TAVI immer weniger invasiv macht. Frühere Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast eine höhere Rate an Wiedereinweisungen und extrakardialer Mortalität aufweisen, was den Nutzen der TAVI einschränken und bei einigen Patienten mit hoher Komorbidität sogar zunichte machen kann. Daher bleibt die Optimierung der Patientenauswahl, um die Sinnlosigkeit des Verfahrens zu vermeiden, eine zentrale klinische Herausforderung.

Gebrechlichkeit ist ein Phänotyp, der durch Anfälligkeit gegenüber potenziellen externen Stressfaktoren gekennzeichnet ist und reversibel sein kann. Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist ein erheblicher Teil der Gebrechlichkeit auf die Herzerkrankung selbst zurückzuführen und daher möglicherweise durch die spezifische Behandlung reversibel. Bei Patienten mit einer höheren Komorbiditätslast kann es jedoch schwierig sein, zu bestimmen, welcher Anteil der Gebrechlichkeit auf andere Gesundheitszustände zurückzuführen ist. Es wurde vermutet, dass die Behandlung gebrechlicher Patienten einen umfassenden Ansatz zur Umkehrung der Gebrechlichkeit erfordert, einschließlich körperlicher Bewegung, richtiger Ernährung und einer strengen Kontrolle von Komorbiditäten, die das Fortschreiten der Gebrechlichkeit beschleunigen können. Einige Veröffentlichungen haben gezeigt, dass körperliche Trainingsprogramme die Gebrechlichkeit in verschiedenen kardiovaskulären Situationen, einschließlich AS-Patienten, teilweise umkehren können. Die Umsetzung dieser Strategien in die klinische Praxis stellt jedoch erhebliche Herausforderungen dar, darunter die Kosten für die Aufnahme einer wachsenden Zahl von Patienten in Herzrehabilitationsprogramme und die Schwierigkeit, eine dauerhafte Einhaltung dieser Programme zu erreichen.

Telemedizin bietet potenzielle Vorteile, insbesondere bei der Behandlung älterer Patienten mit Gebrechlichkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, da sie eine ordnungsgemäße Nachsorge ermöglicht und gleichzeitig logistische Hürden wie Transport und suboptimale Adhärenz vermeidet, die in diesem Zusammenhang besonders relevant sind. Verschiedene telemedizinische Instrumente haben sich als nützlich erwiesen, um die Ergebnisse für Patienten mit Herzinsuffizienz zu verbessern, indem sie eine frühe Dekompensation erkennen und Krankenhauseinweisungen und andere Komplikationen verhindern. Es liegen jedoch keine Erfahrungen mit der Anwendung von Telemedizin bei gebrechlichen Patienten mit AS vor, die sich einer TAVI unterziehen.

Das Hauptziel der klinischen Studie TELE-FRAIL TAVI besteht darin, die Wirkung einer umfassenden telemedizinischen Intervention auf die Umkehrung der Gebrechlichkeit 3 ​​Monate nach der TAVI im Vergleich zur Standardbehandlung bei Patienten mit AS, die sich einer TAVI unterziehen, zu analysieren.

**Methoden**

**Studiendesign** Hierbei handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte (1:1) Studie zum Vergleich einer umfassenden telemedizinischen Intervention bei Gebrechlichkeit mit der üblichen Nachentlassungsbehandlung bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren mit AS und Gebrechlichkeitskriterien, die sich einer TAVI unterziehen. Die Studie wird in 20 Krankenhäusern in Spanien durchgeführt und umfasst klinische und interventionelle Kardiologen, Geriater und andere Experten für die Behandlung dieser Patienten sowie geschultes Pflegepersonal.

**Studienpopulation**

• Einschlusskriterien:** Zur Aufnahme kommen Patienten in Frage, die die folgenden Kriterien erfüllen: 1) Schwere AS, definiert als mittlerer Aortengradient >40 mmHg oder Aortenklappenfläche <0,8 cm² bei der Echokardiographie; 2) Alter ≥75 Jahre; 3) Unterzog sich während des Krankenhausaufenthaltes einer TAVI; 4) Baseline-Frailty-Kriterien (vor dem Eingriff), definiert als ein Wert von <10 auf der Short Physical Performance Battery (SPPB) und ein Wert von ≥3 auf der FRAIL-Skala.
• Ausschlusskriterien:** 1) Verweigerung der Teilnahme an der Studie; 2) Unfähigkeit, geriatrische Beurteilungen durchzuführen oder die Studienverfahren einzuhalten; 3) Unfähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen oder zu unterzeichnen; 4) Lebenserwartung <12 Monate.

Zusätzlich zu den definierten Kriterien muss die Einbeziehung des Patienten in die Studie und die daraus abgeleiteten Verfahren von dem für den Patienten zuständigen Ärzteteam als sinnvoll erachtet werden. Als Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie müssen etwaige Komplikationen, die während des Krankenhausaufenthaltes auftreten, angemessen gelöst werden.

**Behandlungsprotokoll**

Vor der Durchführung des TAVI-Eingriffs wird eine geriatrische Ausgangsbeurteilung durch ein Interview mit dem Patienten und/oder der Familie oder den Betreuern durchgeführt. Diese Bewertung wird multidisziplinär sein und geschultes Personal aus den teilnehmenden Zentren einbeziehen. Sie umfasst:

• Funktionelle Fähigkeit für grundlegende tägliche Aktivitäten, bewertet durch den Barthel-Index.
• Instrumentelle Aktivitäten, bewertet anhand des Lawton-Brody-Index.
• Der kognitive Status wird durch den Pfeiffer-Test sowie die Mini-Mental-State-Prüfung beurteilt.
• Gebrechlichkeitsbewertung mit dem SPPB.
• Bewertung der Komorbidität anhand des Charlson-Index mit einer maximalen Punktzahl von 37 Punkten.

Patienten mit Gebrechlichkeitskriterien, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, werden vor der Entlassung aus dem Krankenhaus (nach TAVI) in zwei mögliche Behandlungsarme randomisiert: a) Umfassende telemedizinische Intervention (Ernährung + überwachte körperliche Bewegung + Gesundheitserziehung) für die ersten 90 Tage; oder b) Übliche Behandlung nach der Entlassung. Die Randomisierung erfolgt computergeneriert im Verhältnis 1:1.

**Gebrechlichkeitsintervention** Die Intervention wird in den ersten 90 Tagen nach der Entlassung von einem spezialisierten Unternehmen telematisch durchgeführt. Auf Ernährungsunterstützung und körperliche Betätigung für gebrechliche Patienten spezialisierte medizinische Fachkräfte führen wöchentliche Videoanrufe nach der Entlassung durch, gefolgt von Anrufen alle 15 Tage und in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen. Das körperliche Trainingsprogramm verwendet eine Adaption des VIVI FRAIL-Programms.

• Ernährungsunterstützung:** Patienten, die dem Gebrechlichkeitsinterventionsarm zugeordnet sind, erhalten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus entsprechende, auf ihr Profil zugeschnittene Ernährungsinformationen. In den ersten drei Monaten nach der Entlassung werden Nahrungsergänzungsmittel bereitgestellt, die aus einer hyperkalorischen und hyperproteinischen Formel bestehen, die einmal täglich nach Abschluss des Trainingsprogramms eingenommen wird.
• Gesundheitserziehung:** In den ersten 3 Monaten erhalten die Patienten in Videoanrufen zusätzliche Informationen zu Ernährung und Bewegung und werden bei Fragen beantwortet. Den Patienten werden außerdem Informationen zur Optimierung der Therapietreue und zur Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren zur Verfügung gestellt.

**Ergebnismessungen**

Das primäre Ergebnismaß ist der Prozentsatz der Patienten mit Gebrechlichkeitsumkehr, gemessen durch SPPB (d. h. Erreichen eines SPPB-Scores ≥10) 3 Monate nach der Entlassung. Zu den sekundären Ergebnissen gehören:

• Anzahl der Tage am Leben und außerhalb des Krankenhauses im ersten Jahr nach der TAVI.
• Wiederaufnahmerate (kardiale und nicht kardiale Ursachen) 3 Monate und 1 Jahr nach TAVI.
• Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität 3 Monate und 1 Jahr nach TAVI.
• Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation) 1 Jahr nach TAVI.
• Prozentsatz der Patienten, die 1 Jahr nach der TAVI robust blieben (SPPB > 10).
• Behinderung (definiert durch den Barthel-Index 3 Monate und 1 Jahr nach TAVI).
• Ernährungsrisiko (definiert durch MNA-SF 3 Monate und 1 Jahr nach TAVI).
• Lebensqualität (definiert durch EQ-5D-5L 3 Monate und 1 Jahr nach TAVI).

**Geriatrische Beurteilung während der Nachsorge** Diese wird persönlich von geschultem Personal in den teilnehmenden Zentren durchgeführt, das für den Behandlungszweig blind ist. Die folgenden Aspekte werden nach 3 Monaten und 1 Jahr neu bewertet: Funktionsfähigkeit (Barthel-Index), instrumentelle Aktivitäten (Lawton-Brody-Index), Ernährungsrisiko (MNA-SF), kognitive Kapazität (Pfeiffer-Test), Lebensqualität (EQ- 5D-5L) und Gebrechlichkeit mithilfe der Skalen FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB und Essential Frailty Toolset. Die klinische Nachsorge umfasst einen persönlichen klinischen Besuch nach 3 Monaten und 1 Jahr.

**Studienausschüsse** Bei diesem Projekt handelt es sich um eine unabhängige klinische Studie ohne Finanzierung durch die Industrie, die vom Untersuchungsteam gefördert wird. Ein Lenkungsausschuss wird für die Überwachung der wissenschaftlichen und operativen Aspekte der Studie verantwortlich sein. Patienten und Prüfärzte sind hinsichtlich der Zuteilung der Behandlungsarme nicht blind, klinische Ereignisse werden jedoch von einem Ausschuss zur Beurteilung von Ereignissen bewertet, der gegenüber der Zuteilung der Behandlungsgruppen blind ist, um Verzerrungen zu vermeiden. Ebenso ist ein Gremium zur Überwachung der Datensicherheit dafür verantwortlich, dem Lenkungsausschuss entsprechende Empfehlungen zu den Ergebnismaßnahmen und möglichen Sicherheitsbeobachtungen zu unterbreiten.

**Statistische Analyse und Stichprobengröße** Frühere Daten von älteren Patienten mit AS und Gebrechlichkeitskriterien, die mit TAVI behandelt wurden, zeigen eine Gebrechlichkeitsumkehrrate von etwa 50 % nach dem TAVI-Eingriff. Unter der Annahme einer geschätzten Umkehrung der Gebrechlichkeit um 70 % im Telemedizin-Interventionsarm, mit einer statistischen Aussagekraft von 80 %, einem bilateralen Alpha-Fehler von 0,05 und einem Verlust bis zur Nachbeobachtung von 10 % ergibt sich eine Stichprobengröße von 206 Patienten (103 Patienten pro Arm). berechnet wird. Um die vorgeschlagene Stichprobengröße zu erreichen, ist ein multizentrischer Ansatz erforderlich.

Alle statistischen Vergleiche werden nach dem Intention-to-Treat-Prinzip durchgeführt. Die Ergebnisse werden je nach Bedarf als Häufigkeiten und Prozentsätze oder als Median (Standardabweichung) dargestellt. Gruppenvergleiche werden mit dem exakten Fisher-Test durchgeführt. Die Patientennachsorge wird zum Zeitpunkt des Todes oder am Ende der Studie zensiert. Primäre Ergebnismaße werden zwischen den beiden Gruppen mithilfe eines logistischen Regressionsmodells verglichen, wobei die Umkehrung der Gebrechlichkeit als abhängige Variable, die Intervention als feste unabhängige Variable und andere Kovariaten mit signifikanter Assoziation im endgültigen statistischen Modell berücksichtigt werden. Zusätzlich zu den sekundären Ergebnismaßen wird die Auswirkung der Intervention auf klinische Ereignisse mithilfe einer Kaplan-Meier-Methode beschrieben, wobei zur Bewertung ein Cox-Regressionsmodell verwendet wird. Es werden Hazard Ratios (HR) und deren 95 %-Konfidenzintervalle (CI) berechnet. Für alle Analysen gilt ein p-Wert <0,05 als statistisch signifikant. Es werden vorab festgelegte Untergruppenanalysen basierend auf Geschlecht und Komorbiditätsbelastung (Charlson-Index) durchgeführt.

**Ethische Aspekte** Teilnehmer und ihre Familien erhalten detaillierte Informationen über die Risiken und potenziellen Vorteile einer Studienteilnahme. Die Einverständniserklärungen werden von der zuständigen Ethikkommission bewertet. Den Teilnehmern wird die Möglichkeit gegeben, die Einwilligungserklärung sorgfältig zu lesen und vor der Unterzeichnung Fragen zu stellen. Alle Teilnehmer müssen vor der Aufnahme in die Studie die Einverständniserklärung unterzeichnen. Den Teilnehmern wird eine Kopie der Einwilligungserklärung ausgehändigt. Die Rechte und das Wohlergehen der Teilnehmer werden geschützt, wobei betont wird, dass die Qualität der medizinischen Versorgung nicht negativ beeinträchtigt wird, wenn sie die Teilnahme an der Studie verweigern.

**Diskussion** Obwohl sich TAVI für die Mehrheit der älteren Patienten mit AS als Behandlung der Wahl etabliert hat, bleibt die Vermeidung von Sinnlosigkeit bei Patienten mit hoher Komorbiditätslast, Gebrechlichkeit und Behinderung eine klinische Herausforderung. Ein erheblicher Prozentsatz älterer Patienten mit AS ist gebrechlich, teilweise aufgrund ihrer Herzerkrankung (die möglicherweise durch eine spezifische Behandlung rückgängig gemacht werden kann) und teilweise aufgrund anderer Komorbiditäten. Es wurde beschrieben, dass bei Patienten mit höherer Komorbiditätsbelastung die isolierte Behandlung ihrer AS ohne andere Maßnahmen möglicherweise keinen klinischen Nutzen bringt. Das detaillierte Verständnis des Profils jedes Patienten ist für die korrekte Behandlung von AS und seinen Gesamtzustand nach der Korrektur der Klappenerkrankung von entscheidender Bedeutung.

Gebrechlichkeit gilt als Zwischenzustand beim Übergang zur Behinderung, der insbesondere in den frühen Stadien potenziell reversibel ist. Aus diesem Grund ist ein ganzheitlicher multidisziplinärer Ansatz wichtig, der durch Säulen wie körperliche Bewegung, angemessene Ernährung und eine strikte Kontrolle von Komorbiditäten unterstützt wird. Es wurde gezeigt, dass einige Trainingsprogramme die Gebrechlichkeit in verschiedenen kardiovaskulären Situationen, einschließlich AS-Patienten, teilweise umkehren. Die Umsetzung dieser Strategien in die klinische Praxis stellt jedoch erhebliche logistische Herausforderungen dar und birgt Schwierigkeiten bei der dauerhaften Einhaltung dieser Programme.

Ziel der klinischen Studie TELE FRAIL TAVI ist es, die möglichen Auswirkungen einer umfassenden Intervention auf die Umkehrung der Gebrechlichkeit und die Prognose bei gebrechlichen älteren Patienten, die sich einer TAVI unterziehen, zu analysieren. Es besteht die Hoffnung, dass der telematische Charakter der Intervention eine hohe Einhaltung der Empfehlungen zu körperlicher Bewegung und Ernährung ermöglicht und neben der Korrektur von AS durch TAVI zur Umkehrung der Gebrechlichkeit beiträgt. Das Studiendesign sollte eine Beschreibung des Prozentsatzes der Patienten ermöglichen, bei denen sich die Gebrechlichkeit durch diese kombinierte Strategie im Vergleich zur TAVI- und konventionellen Nachsorgestrategie umkehrt, sowie eine Beschreibung des klinischen und geriatrischen Profils der Patienten, bei denen diese Strategie fehlschlägt und für wen TAVI wahrscheinlich zwecklos ist. Daher wird erwartet, dass die Ergebnisse der klinischen Studie TELE FRAIL TAVI wertvolle Einblicke in die Behandlung gebrechlicher älterer Patienten mit AS, die sich einer TAVI unterziehen, liefern werden, mit erheblichen klinischen, wirtschaftlichen und sozialen Auswirkungen auf die Optimierung ihrer Behandlung und Prognose.