Telematisk intervensjon for reversering av skrøpelighet blant eldre pasienter med aortastenose som gjennomgår transkateter aortaklaffintervensjon. TELE-FRAIL TAVI Clinical Trial (TELEFRAIL TAVI)

**Innledning** Degenerativ aortastenose (AS) er den vanligste klaffesykdommen i vestlige land, hovedsakelig på grunn av økt forventet levealder og den progressive aldring av befolkningen. Perkutan aortaklafferstatning (TAVI) har revolusjonert behandlingen av AS, og demonstrerer dens effektivitet hos inoperable pasienter, høyrisikopasienter og nylig også hos pasienter med lav eller middels kirurgisk risiko. Dette økende beviset har ført til en jevn økning i TAVI-prosedyrer årlig, og genererer et behov for helsevesenet for å tilpasse og optimalisere helsetjenester og sykehusopphold.

AS er en sykdom som hovedsakelig er assosiert med aldring. Tilstedeværelsen av skrøpelighet, komorbiditeter og andre geriatriske syndromer er sterkt knyttet til komplikasjoner, behov for reinnleggelser og dødelighet både hos konservativt behandlede pasienter og de som gjennomgår kirurgi eller TAVI. Skrøpelighet og komorbiditet er også assosiert med en høyere forekomst av prosedyrerelaterte komplikasjoner, til tross for teknologiske fremskritt som gjør TAVI stadig mindre invasiv. Tidligere data tyder på at pasienter med større komorbiditetsbyrde har høyere forekomst av reinnleggelse og ekstrakardial dødelighet, noe som kan begrense fordelen med TAVI og til og med oppheve den hos noen svært komorbide pasienter. Derfor er det fortsatt en sentral klinisk utfordring å optimalisere pasientvalg for å unngå nytteløshet av prosedyren.

Skrøpelighet er en fenotype preget av sårbarhet for potensielle eksterne stressfaktorer, og den kan være reversibel. Hos pasienter med hjerte- og karsykdommer skyldes en betydelig del av skrøpelighet hjertesykdommen i seg selv, og derfor potensielt reversibel med sin spesifikke behandling. Hos pasienter med høyere komorbiditetsbyrde kan det imidlertid være utfordrende å avgjøre hvor stor andel av skrøpelighet som skyldes andre helsetilstander. Det har blitt antydet at håndtering av skrøpelige pasienter krever en omfattende tilnærming for reversering av skrøpelighet, inkludert fysisk trening, riktig ernæring og streng kontroll av komorbiditeter som kan akselerere skrøpelighetsprogresjon. Noen publikasjoner har vist at fysisk treningsprogrammer delvis kan reversere skrøpelighet i ulike kardiovaskulære omgivelser, inkludert AS-pasienter. Implementering av disse strategiene i klinisk praksis byr imidlertid på betydelige utfordringer, inkludert kostnadene ved å registrere et økende antall pasienter i hjerterehabiliteringsprogrammer og vanskeligheten med å oppnå vedvarende overholdelse av disse programmene.

Telemedisin presenterer potensielle fordeler, spesielt ved behandling av eldre pasienter med skrøpelighet og kardiovaskulære sykdommer, ved å muliggjøre riktig oppfølging samtidig som man unngår logistiske barrierer som transport og suboptimal etterlevelse, spesielt relevant i denne sammenhengen. Ulike telemedisinrelaterte verktøy har vist seg nyttige for å forbedre resultatene for pasienter med hjertesvikt ved å oppdage tidlig dekompensasjon og forhindre sykehusinnleggelser og andre komplikasjoner. Det er imidlertid ingen erfaring med å bruke telemedisin til skrøpelige pasienter med AS som gjennomgår TAVI.

Hovedmålet med den kliniske studien TELE-FRAIL TAVI er å analysere effekten av en omfattende telehelseintervensjon på skrøpelighetsreversering 3 måneder etter TAVI sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med AS som gjennomgår TAVI.

**Metoder**

**Studiedesign** Dette er en prospektiv, multisenter, randomisert (1:1) studie designet for å sammenligne en omfattende telehelseintervensjon for skrøpelighet versus vanlig behandling etter utskrivning hos pasienter i alderen ≥75 år med AS og skrøpelighetskriterier som gjennomgår TAVI. Studien vil bli utført på tvers av 20 sykehus i Spania, og involverer kliniske og intervensjonelle kardiologer, geriatrikere og andre eksperter i å håndtere disse pasientene, samt utdannet pleiepersonell.

**Studiepopulasjon**

• Inklusjonskriterier:** Pasienter som er kvalifisert for inkludering er de som oppfyller følgende kriterier: 1) Alvorlig AS, definert som en gjennomsnittlig aortagradient >40 mmHg eller aortaklaffareal <0,8 cm² ved ekkokardiografi; 2) Alder ≥75 år; 3) Gjennomgikk TAVI under sykehusinnleggelse; 4) Baseline skrøpelighetskriterier (forprosedyre) definert som en poengsum på <10 på Short Physical Performance Battery (SPPB) og en poengsum på ≥3 på FRAIL-skalaen.
• Eksklusjonskriterier:** 1) Avslag på å delta i studien; 2) Manglende evne til å utføre geriatriske vurderinger eller overholde studieprosedyrer; 3) Manglende evne til å forstå eller signere informert samtykke; 4) Forventet levealder <12 måneder.

I tillegg til de definerte kriteriene, må inkluderingen av pasienten i studien og de avledede prosedyrene anses som rimelig av det medisinske teamet som er ansvarlig for pasienten. Eventuelle komplikasjoner som oppstår under innleggelse må være rimelig løst som en forutsetning for inkludering i studien.

**Behandlingsprotokoll**

Før du gjennomgår TAVI-prosedyren, vil en baseline geriatrisk evaluering bli utført gjennom et intervju med pasienten og/eller familie eller omsorgspersoner. Denne evalueringen vil være tverrfaglig, og involvere opplært personale fra de deltakende sentrene og vil omfatte:

• Funksjonell kapasitet for grunnleggende daglige aktiviteter, vurdert av Barthel Index.
• Instrumentelle aktiviteter, vurdert av Lawton-Brody Index.
• Kognitiv status vurdert av Pfeiffer-testen, samt Mini Mental State Examination.
• Skrøpelighetsvurdering ved hjelp av SPPB.
• Komorbiditetsvurdering ved hjelp av Charlson Index, med en maksimal poengsum på 37 poeng.

Pasienter med skrøpelighetskriterier som samtykker i å delta i studien vil bli randomisert før utskrivning fra sykehus (etter TAVI) i to mulige behandlingsarmer: a) Omfattende telehelseintervensjon (ernæring + overvåket fysisk trening + helseopplæring) de første 90 dagene; eller b) Vanlig behandling etter utskrivning. Randomisering vil bli datagenerert i forholdet 1:1.

**Failty Intervention** Intervensjonen vil bli utført telematisk i løpet av de første 90 dagene etter utskrivning av et spesialisert firma. Helsepersonell spesialisert i ernæringsstøtte og fysisk trening tilpasset skrøpelige pasienter vil gjennomføre ukentlige videosamtaler etter utskrivning, etterfulgt av samtaler etter 15 dager og hver 2. uke de første 3 månedene. Det fysiske treningsprogrammet vil bruke en tilpasning av VIVI FRAIL-programmet.

• Ernæringsstøtte:** Pasienter som er tilordnet skrøpelighetsintervensjonsarmen vil motta passende ernæringsinformasjon tilpasset deres profil etter utskrivning fra sykehus. Kosttilskudd vil bli gitt de første 3 månedene etter utskrivning, bestående av en hyperkalorisk og hyperproteisk formel tatt en gang daglig etter fullført treningsregime.
• Helseutdanning:** Under videosamtaler i løpet av de første 3 månedene vil pasienter motta tilleggsinformasjon om ernæring og trening, og eventuelle spørsmål vil bli besvart. Pasienter vil også bli gitt informasjon for å optimalisere overholdelse av terapeutiske regimer og kontrollere kardiovaskulære risikofaktorer.

**Resultatmål**

Det primære utfallsmålet er prosentandelen av pasienter med skrøpelighetsreversering, målt ved SPPB (dvs. oppnå en SPPB-score ≥10) 3 måneder etter utskrivning. Sekundære utfall inkluderer:

• Antall dager i live og utenfor sykehus i løpet av det første året etter TAVI.
• Gjeninnleggelsesfrekvens (hjerte- og ikke-kardiale årsaker) 3 måneder og 1 år etter TAVI.
• Total og kardiovaskulær dødelighet 3 måneder og 1 år etter TAVI.
• Forekomst av kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering) 1 år etter TAVI.
• Prosentandel av pasienter som forblir robuste (SPPB >10) 1 år etter TAVI.
• Funksjonshemming (definert av Barthel Index ved 3 måneder og 1 år etter TAVI).
• Ernæringsrisiko (definert av MNA-SF ved 3 måneder og 1 år etter TAVI).
• Livskvalitet (definert av EQ-5D-5L 3 måneder og 1 år etter TAVI).

**Griatrisk evaluering under oppfølging** Dette vil bli utført personlig av opplært personell ved deltakende sentre, blindet til behandlingsarmen. Følgende aspekter vil bli revurdert etter 3 måneder og 1 år: funksjonell kapasitet (Barthel Index), instrumentelle aktiviteter (Lawton-Brody Index), ernæringsrisiko (MNA-SF), kognitiv kapasitet (Pfeiffer Test), livskvalitet (EQ- 5D-5L), og skrøpelighet ved å bruke FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB og Essential Frailty Toolset-skalaer. Klinisk oppfølging inkluderer et personlig klinisk besøk etter 3 måneder og 1 år.

**Studiekomiteer** Dette prosjektet er en uavhengig klinisk studie uten finansiering fra industrien, fremmet av etterforskningsteamet. En styringskomité vil være ansvarlig for å føre tilsyn med de vitenskapelige og operasjonelle aspektene ved studien. Pasienter og etterforskere vil ikke bli blindet for tildeling av behandlingsarmer, men kliniske hendelser vil bli evaluert av en bedømmelseskomité som er blindet for behandlingstildeling for å unngå skjevhet. Tilsvarende vil et datasikkerhetsovervåkingsstyre være ansvarlig for å gi relevante anbefalinger til styringsgruppen angående resultattiltak og eventuelle sikkerhetsobservasjoner.

**Statistisk analyse og prøvestørrelse** Tidligere data fra eldre pasienter med AS og skrøpelighetskriterier behandlet med TAVI viser en reverseringsrate på omtrent 50 % etter TAVI-prosedyren. Forutsatt en estimert 70 % skrøpelighetsreversering i telehelseintervensjonsarmen, med 80 % statistisk styrke, en bilateral alfafeil på 0,05, og forutsatt et tap på 10 % ved oppfølging, en prøvestørrelse på 206 pasienter (103 pasienter per arm) er beregnet. For å oppnå den foreslåtte prøvestørrelsen er en multisentertilnærming nødvendig.

Alle statistiske sammenligninger vil bli gjort i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Resultatene vil bli presentert som frekvenser og prosenter eller median (standardavvik), etter behov. Gruppesammenligninger vil bli utført ved å bruke Fishers eksakte test. Pasientoppfølging vil bli sensurert ved dødstidspunktet eller ved slutten av studien. Primære utfallsmål vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved bruk av en logistisk regresjonsmodell, og vurderer skrøpelighetsreversering som den avhengige variabelen, intervensjonen som den faste uavhengige variabelen, og andre kovariater med signifikant assosiasjon inkludert i den endelige statistiske modellen. I tillegg til de sekundære utfallsmålene, vil effekten av intervensjonen på kliniske hendelser beskrives ved hjelp av en Kaplan-Meier metode, med en Cox regresjonsmodell brukt for evaluering. Hazard ratios (HR) og deres 95 % konfidensintervaller (CI) vil bli beregnet. For alle analyser vil en p-verdi <0,05 anses som statistisk signifikant. Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser vil bli utført basert på kjønns- og komorbiditetsbyrde (Charlson Index).

**Etiske aspekter** Deltakere og deres familier vil motta detaljert informasjon om risikoene og potensielle fordelene ved studiedeltakelse. Informerte samtykkedokumenter vil bli vurdert av den relevante etiske komiteen. Deltakerne vil få mulighet til å lese samtykkedokumentet nøye og stille spørsmål før de signerer det. Alle deltakere må signere det informerte samtykkedokumentet før inkludering i studien. En kopi av samtykkedokumentet vil bli gitt til deltakerne. Deltakernes rettigheter og velferd vil bli beskyttet, og understreker at kvaliteten på medisinsk behandling ikke vil bli negativt påvirket dersom de nekter å delta i studien.

**Diskusjon** Til tross for at TAVI er etablert som den foretrukne behandlingen for flertallet av eldre pasienter med AS, er det fortsatt en klinisk utfordring å unngå nytteløshet hos pasienter med høy komorbiditetsbyrde, skrøpelighet og funksjonshemming. En betydelig prosentandel av eldre pasienter med AS utviser skrøpelighet, dels på grunn av hjertesykdom (som potensielt kan reverseres med spesifikk behandling) og dels på grunn av andre komorbiditeter. Det har blitt beskrevet at hos pasienter med større komorbiditetsbyrde, kan det å behandle deres AS isolert ikke gi klinisk fordel i fravær av andre tiltak. Å forstå hver enkelt pasients profil i detalj er avgjørende for riktig håndtering av AS og deres generelle tilstand når valvulopati er korrigert.

Skrøpelighet regnes som en mellomtilstand i overgangen til funksjonshemming som er potensielt reversibel, spesielt i de tidlige stadiene. Av denne grunn er en helhetlig tverrfaglig tilnærming viktig, støttet av pilarer som fysisk trening, tilstrekkelig ernæring og streng kontroll av komorbiditeter. Noen treningsprogrammer har vist seg å delvis reversere skrøpelighet i ulike kardiovaskulære settinger, inkludert AS-pasienter. Implementering av disse strategiene i klinisk praksis byr imidlertid på betydelige logistiske utfordringer, samt vanskeligheter med å oppnå vedvarende overholdelse av disse programmene.

Den kliniske studien TELE FRAIL TAVI tar sikte på å analysere den potensielle effekten av en omfattende intervensjon på skrøpelighetsreversering og prognose hos skrøpelige eldre pasienter som gjennomgår TAVI. Det er å håpe at intervensjonens telematiske natur vil muliggjøre høy etterlevelse av anbefalinger om fysisk trening og ernæring, og bidra til skrøpelighetsreversering sammen med korrigering av AS gjennom TAVI. Studiedesignet bør gi rom for en beskrivelse av prosentandelen av pasienter hvor skrøpelighet reverserer gjennom denne kombinerte strategien sammenlignet med TAVI og konvensjonell oppfølgingsstrategi, samt en beskrivelse av den kliniske og geriatriske profilen til pasienter der denne strategien mislykkes. og for hvem TAVI sannsynligvis vil være nytteløst. Derfor forventes resultatene av den kliniske studien TELE FRAIL TAVI å gi verdifull innsikt i behandlingen av skrøpelige eldre pasienter med AS som gjennomgår TAVI, med betydelige kliniske, økonomiske og sosiale implikasjoner for å optimalisere deres behandling og prognose.