Intervento telematico per invertire la fragilità tra i pazienti anziani con stenosi aortica sottoposti a intervento transcatetere sulla valvola aortica. lo studio clinico TELE-FRAIL TAVI (TELEFRAIL TAVI)

**Introduzione** La stenosi aortica degenerativa (SA) è la malattia valvolare più comune nei paesi occidentali, in gran parte dovuta all'aumento dell'aspettativa di vita e al progressivo invecchiamento della popolazione. La sostituzione percutanea della valvola aortica (TAVI) ha rivoluzionato il trattamento della SA, dimostrando la sua efficacia nei pazienti non operabili, nei pazienti ad alto rischio e recentemente anche nei pazienti con rischio chirurgico basso o intermedio. Questa crescente evidenza ha portato a un aumento costante delle procedure TAVI ogni anno, generando la necessità per i sistemi sanitari di adattare e ottimizzare i percorsi sanitari e i ricoveri ospedalieri.

L’AS è una malattia prevalentemente associata all’invecchiamento. La presenza di fragilità, comorbidità e altre sindromi geriatriche è fortemente legata alle complicanze, alla necessità di riammissioni e alla mortalità sia nei pazienti trattati in modo conservativo che in quelli sottoposti a intervento chirurgico o TAVI. La fragilità e la comorbilità sono anche associati a una maggiore incidenza di complicanze legate alla procedura, nonostante i progressi tecnologici abbiano reso la TAVI sempre meno invasiva. Dati precedenti suggeriscono che i pazienti con un maggiore carico di comorbilità hanno tassi più elevati di riammissione e di mortalità extracardiaca, il che può limitare il beneficio della TAVI e addirittura annullarlo in alcuni pazienti con elevata comorbilità. Pertanto, ottimizzare la selezione dei pazienti per evitare l’inutilità della procedura rimane una sfida clinica chiave.

La fragilità è un fenotipo caratterizzato da vulnerabilità a potenziali fattori di stress esterni e può essere reversibile. Nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari, una parte significativa della fragilità è dovuta alla malattia cardiaca stessa, e quindi potenzialmente reversibile con il suo trattamento specifico. Tuttavia, nei pazienti con un carico di comorbidità più elevato, può essere difficile determinare quale percentuale di fragilità sia dovuta ad altre condizioni di salute. È stato suggerito che la gestione dei pazienti fragili richieda un approccio globale per l’inversione della fragilità, che comprenda l’esercizio fisico, una corretta alimentazione e uno stretto controllo delle comorbilità che possono accelerare la progressione della fragilità. Alcune pubblicazioni hanno dimostrato che i programmi di esercizio fisico possono parzialmente invertire la fragilità in vari contesti cardiovascolari, compresi i pazienti con AS. Tuttavia, l’implementazione di queste strategie nella pratica clinica presenta sfide significative, tra cui il costo di arruolare un numero crescente di pazienti in programmi di riabilitazione cardiaca e la difficoltà nel raggiungere un’adesione prolungata a questi programmi.

La telemedicina presenta potenziali vantaggi, soprattutto nella gestione dei pazienti anziani con fragilità e malattie cardiovascolari, consentendo un adeguato follow-up evitando barriere logistiche come il trasporto e l’aderenza non ottimale, particolarmente rilevanti in questo contesto. Diversi strumenti legati alla telemedicina si sono dimostrati utili nel migliorare i risultati per i pazienti con insufficienza cardiaca rilevando precocemente lo scompenso e prevenendo ricoveri ospedalieri e altre complicazioni. Tuttavia, non esiste esperienza nell’applicazione della telemedicina ai pazienti fragili affetti da SA sottoposti a TAVI.

L’obiettivo primario dello studio clinico TELE-FRAIL TAVI è analizzare l’effetto di un intervento completo di telemedicina sull’inversione della fragilità a 3 mesi post-TAVI rispetto alla gestione standard nei pazienti con AS sottoposti a TAVI.

**Metodi**

**Progetto dello studio** Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato (1:1) progettato per confrontare un intervento completo di telemedicina per la fragilità rispetto alla normale gestione post-dimissione in pazienti di età ≥75 anni con SA e criteri di fragilità sottoposti a TAVI. Lo studio sarà condotto in 20 ospedali in Spagna, coinvolgendo cardiologi clinici e interventisti, geriatri e altri esperti nella gestione di questi pazienti, nonché personale infermieristico qualificato.

**Popolazione studiata**

• Criteri di inclusione:** I pazienti idonei all'inclusione sono quelli che soddisfano i seguenti criteri: 1) SA grave, definita come gradiente aortico medio >40 mmHg o area della valvola aortica <0,8 cm² all'ecocardiografia; 2) Età ≥75 anni; 3) Sottoposto a TAVI durante il ricovero; 4) Criteri di fragilità di base (pre-procedura) definiti come un punteggio <10 sulla Short Physical Performance Battery (SPPB) e un punteggio ≥3 sulla scala FRAIL.
• Criteri di esclusione:** 1) Rifiuto di partecipare allo studio; 2) Impossibilità di eseguire valutazioni geriatriche o di rispettare le procedure dello studio; 3) Impossibilità di comprendere o firmare il consenso informato; 4) Aspettativa di vita <12 mesi.

Oltre ai criteri definiti, l'inclusione del paziente nello studio e le procedure derivate devono essere ritenute ragionevoli dall'équipe medica responsabile del paziente. Eventuali complicazioni che insorgono durante il ricovero devono essere ragionevolmente risolte come prerequisito per l'inclusione nello studio.

**Protocollo di trattamento**

Prima di sottoporsi alla procedura TAVI, verrà condotta una valutazione geriatrica di base attraverso un colloquio con il paziente e/o la famiglia o i caregiver. Questa valutazione sarà multidisciplinare, coinvolgerà personale qualificato dei centri partecipanti e includerà:

• Capacità funzionale per le attività quotidiane di base, valutata dall'indice Barthel.
• Attività strumentali, valutate dall'indice Lawton-Brody.
• Stato cognitivo valutato dal test Pfeiffer e dal Mini Mental State Examination.
• Valutazione della fragilità mediante SPPB.
• Valutazione della comorbidità mediante l'indice di Charlson, con un punteggio massimo di 37 punti.

I pazienti con criteri di fragilità che accettano di partecipare allo studio saranno randomizzati prima della dimissione ospedaliera (dopo TAVI) in due possibili bracci di trattamento: a) intervento di telemedicina completo (nutrizione + esercizio fisico supervisionato + educazione sanitaria) per i primi 90 giorni; oppure b) Gestione abituale post-dimissione. La randomizzazione sarà generata dal computer in un rapporto 1:1.

**Intervento fragilità** L'intervento verrà effettuato per via telematica nei primi 90 giorni post dimissione da una società specializzata. Gli operatori sanitari specializzati nel supporto nutrizionale e nell'esercizio fisico adattato ai pazienti fragili effettueranno videochiamate settimanali dopo la dimissione, seguite da chiamate a 15 giorni e ogni 2 settimane per i primi 3 mesi. Il programma di esercizio fisico utilizzerà un adattamento del programma VIVI FRAIL.

• Supporto nutrizionale:** i pazienti assegnati al braccio di intervento sulla fragilità riceveranno informazioni nutrizionali adeguate su misura per il loro profilo dopo la dimissione dall'ospedale. Verranno forniti integratori nutrizionali per i primi 3 mesi dopo la dimissione, costituiti da una formula ipercalorica e iperproteica assunta una volta al giorno dopo aver completato il regime di esercizi.
• Educazione sanitaria:** Durante le videochiamate nei primi 3 mesi, i pazienti riceveranno ulteriori informazioni sulla nutrizione e sull'esercizio fisico e verrà data risposta a qualsiasi domanda. Ai pazienti verranno inoltre fornite informazioni per ottimizzare l'aderenza ai regimi terapeutici e controllare i fattori di rischio cardiovascolare.

**Misure di risultato**

La misura dell'esito primario è la percentuale di pazienti con regressione della fragilità, misurata mediante SPPB (ovvero, raggiungimento di un punteggio SPPB ≥ 10) a 3 mesi dopo la dimissione. I risultati secondari includono:

• Numero di giorni di vita e di degenza ospedaliera durante il primo anno post-TAVI.
• Tasso di riammissione (cause cardiache e non cardiache) a 3 mesi e 1 anno dopo TAVI.
• Mortalità complessiva e cardiovascolare a 3 mesi e 1 anno post-TAVI.
• Incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione) a 1 anno post-TAVI.
• Percentuale di pazienti che rimangono robusti (SPPB >10) a 1 anno post-TAVI.
• Disabilità (definita dall'indice Barthel a 3 mesi e 1 anno post-TAVI).
• Rischio nutrizionale (definito da MNA-SF a 3 mesi e 1 anno post-TAVI).
• Qualità della vita (definita da EQ-5D-5L a 3 mesi e 1 anno dopo TAVI).

**Valutazione geriatrica durante il follow-up** Questa sarà condotta di persona da personale formato presso i centri partecipanti, all'oscuro del braccio di trattamento. A 3 mesi e a 1 anno verranno rivalutati i seguenti aspetti: capacità funzionale (Indice Barthel), attività strumentali (Indice Lawton-Brody), rischio nutrizionale (MNA-SF), capacità cognitiva (Test di Pfeiffer), qualità della vita (EQ- 5D-5L) e fragilità utilizzando le scale FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB e Essential Frailty Toolset. Il follow-up clinico comprende una visita clinica di persona a 3 mesi e 1 anno.

**Comitati di studio** Questo progetto è uno studio clinico indipendente senza finanziamenti da parte dell'industria, promosso dal team investigativo. Un comitato direttivo sarà responsabile della supervisione degli aspetti scientifici e operativi dello studio. I pazienti e gli sperimentatori non saranno all'oscuro dell'assegnazione del braccio di trattamento, ma gli eventi clinici saranno valutati da un comitato di valutazione degli eventi all'oscuro dell'assegnazione del trattamento per evitare bias. Allo stesso modo, un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati sarà responsabile di formulare raccomandazioni pertinenti al comitato direttivo in merito alle misure di risultato e ad eventuali osservazioni sulla sicurezza.

**Analisi statistica e dimensione del campione** I dati precedenti relativi a pazienti anziani con AS e criteri di fragilità trattati con TAVI mostrano un tasso di inversione della fragilità di circa il 50% dopo la procedura TAVI. Supponendo un’inversione della fragilità stimata del 70% nel braccio di intervento di telemedicina, con una potenza statistica dell’80%, un errore alfa bilaterale di 0,05 e ipotizzando una perdita del 10% al follow-up, una dimensione del campione di 206 pazienti (103 pazienti per braccio) viene calcolato. Per raggiungere la dimensione del campione proposta è necessario un approccio multicentrico.

Tutti i confronti statistici saranno effettuati secondo il principio dell'intenzione al trattamento. I risultati verranno presentati come frequenze e percentuali o mediana (deviazione standard), a seconda dei casi. I confronti tra gruppi saranno condotti utilizzando il test esatto di Fisher. Il follow-up del paziente sarà censurato al momento della morte o alla fine dello studio. Le misure di esito primario saranno confrontate tra i due gruppi utilizzando un modello di regressione logistica, considerando l'inversione della fragilità come variabile dipendente, l'intervento come variabile indipendente fissa e altre covariate con associazione significativa incluse nel modello statistico finale. Oltre alle misure di esito secondario, l'effetto dell'intervento sugli eventi clinici sarà descritto utilizzando un metodo di Kaplan-Meier, con un modello di regressione di Cox utilizzato per la valutazione. Verranno calcolati gli Hazard Ratio (HR) ed i relativi intervalli di confidenza al 95% (CI). Per tutte le analisi, un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Verranno eseguite analisi di sottogruppi pre-specificati in base al genere e al carico di comorbilità (indice di Charlson).

**Aspetti etici** I partecipanti e le loro famiglie riceveranno informazioni dettagliate sui rischi e sui potenziali benefici della partecipazione allo studio. I documenti di consenso informato saranno valutati dal comitato etico competente. Ai partecipanti verrà data la possibilità di leggere attentamente il documento di consenso e di porre domande prima di firmarlo. Tutti i partecipanti devono firmare il documento di consenso informato prima dell'inclusione nello studio. Una copia del documento di consenso sarà fornita ai partecipanti. I diritti e il benessere dei partecipanti saranno tutelati, sottolineando che la qualità dell'assistenza medica non sarà influenzata negativamente in caso di rifiuto di partecipare allo studio.

**Discussione** Nonostante la TAVI si sia affermata come il trattamento di scelta per la maggior parte dei pazienti anziani con AS, evitare l'inutilità nei pazienti con elevato carico di comorbilità, fragilità e disabilità rimane una sfida clinica. Una percentuale significativa di pazienti anziani con AS presenta fragilità, in parte a causa della patologia cardiaca (che può essere potenzialmente invertita con un trattamento specifico) e in parte a causa di altre comorbilità. È stato descritto che nei pazienti con un maggiore carico di comorbilità, il trattamento della loro AS in isolamento potrebbe non fornire benefici clinici in assenza di altre misure. Comprendere nel dettaglio il profilo di ciascun paziente è fondamentale per gestire correttamente la SA e la sua condizione generale una volta corretta la valvulopatia.

La fragilità è considerata uno stato intermedio nel passaggio alla disabilità, potenzialmente reversibile, soprattutto nelle sue fasi iniziali. Per questo motivo è importante un approccio olistico multidisciplinare, supportato da pilastri quali l’esercizio fisico, un’alimentazione adeguata e un controllo rigoroso delle comorbidità. Alcuni programmi di esercizi hanno dimostrato di invertire parzialmente la fragilità in vari contesti cardiovascolari, compresi i pazienti con AS. Tuttavia, l’implementazione di queste strategie nella pratica clinica presenta sfide logistiche significative, nonché difficoltà nel raggiungere un’adesione prolungata a questi programmi.

Lo studio clinico TELE FRAIL TAVI mira ad analizzare il potenziale impatto di un intervento completo sull’inversione della fragilità e sulla prognosi nei pazienti anziani fragili sottoposti a TAVI. Si spera che la natura telematica dell’intervento consenta un’elevata aderenza alle raccomandazioni sull’esercizio fisico e sulla nutrizione, contribuendo all’inversione della fragilità insieme alla correzione dell’AS attraverso la TAVI. Il disegno dello studio dovrebbe consentire una descrizione della percentuale di pazienti in cui la fragilità si risolve attraverso questa strategia combinata rispetto alla TAVI e alla strategia di follow-up convenzionale, nonché una descrizione del profilo clinico e geriatrico dei pazienti in cui questa strategia fallisce e per i quali la TAVI potrebbe rivelarsi inutile. Pertanto, si prevede che i risultati dello studio clinico TELE FRAIL TAVI forniranno preziose informazioni sulla gestione dei pazienti anziani fragili con AS sottoposti a TAVI, con significative implicazioni cliniche, economiche e sociali per l’ottimizzazione della loro gestione e prognosi.