Telematische interventie voor het omkeren van kwetsbaarheid bij oudere patiënten met aortastenose die een transkatheter-aortaklepinterventie ondergaan. de klinische proef TELE-FRAIL TAVI (TELEFRAIL TAVI)

**Inleiding** Degeneratieve aortastenose (AS) is de meest voorkomende klepaandoening in westerse landen, grotendeels als gevolg van de toegenomen levensverwachting en de voortschrijdende vergrijzing van de bevolking. Percutane aortaklepvervanging (TAVI) heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van AS, waarbij de doeltreffendheid ervan is aangetoond bij inoperabele patiënten, patiënten met een hoog risico, en recentelijk zelfs bij patiënten met een laag of gemiddeld chirurgisch risico. Dit toenemende bewijsmateriaal heeft geleid tot een jaarlijkse stijging van het aantal TAVI-procedures, waardoor er behoefte is ontstaan ​​aan gezondheidszorgsystemen om de gezondheidszorgtrajecten en ziekenhuisverblijven aan te passen en te optimaliseren.

AS is een ziekte die voornamelijk verband houdt met veroudering. De aanwezigheid van kwetsbaarheid, comorbiditeiten en andere geriatrische syndromen houdt sterk verband met complicaties, de noodzaak van heropnames en mortaliteit, zowel bij conservatief behandelde patiënten als bij patiënten die een operatie of TAVI ondergaan. Kwetsbaarheid en comorbiditeitslast worden ook in verband gebracht met een hogere incidentie van proceduregerelateerde complicaties, ondanks de technologische vooruitgang die TAVI steeds minder invasief maakt. Eerdere gegevens suggereren dat patiënten met een grotere comorbiditeitslast hogere heropnamecijfers en extracardiale mortaliteit hebben, wat het voordeel van TAVI kan beperken en zelfs teniet kan doen bij sommige patiënten met hoge comorbiditeit. Daarom blijft het optimaliseren van de patiëntenselectie om de nutteloosheid van de procedure te vermijden een belangrijke klinische uitdaging.

Kwetsbaarheid is een fenotype dat wordt gekenmerkt door kwetsbaarheid voor potentiële externe stressoren, en kan omkeerbaar zijn. Bij patiënten met hart- en vaatziekten is een aanzienlijk deel van de kwetsbaarheid te wijten aan de hartziekte zelf, en daarom potentieel omkeerbaar met de specifieke behandeling ervan. Bij patiënten met een hogere comorbiditeitslast kan het echter een uitdaging zijn om te bepalen welk deel van de kwetsbaarheid te wijten is aan andere gezondheidsproblemen. Er is gesuggereerd dat de behandeling van kwetsbare patiënten een alomvattende aanpak vereist voor het omkeren van kwetsbaarheid, inclusief lichaamsbeweging, goede voeding en strikte controle van comorbiditeiten die de progressie van kwetsbaarheid kunnen versnellen. Sommige publicaties hebben aangetoond dat lichaamsbewegingsprogramma's de kwetsbaarheid in verschillende cardiovasculaire settings, waaronder AS-patiënten, gedeeltelijk kunnen omkeren. Het implementeren van deze strategieën in de klinische praktijk brengt echter aanzienlijke uitdagingen met zich mee, waaronder de kosten van het inschrijven van een groeiend aantal patiënten in hartrevalidatieprogramma's en de moeilijkheid om duurzame therapietrouw aan deze programma's te bereiken.

Telegeneeskunde biedt potentiële voordelen, vooral bij de behandeling van oudere patiënten met kwetsbaarheid en hart- en vaatziekten, door een goede follow-up mogelijk te maken en tegelijkertijd logistieke barrières zoals transport en suboptimale therapietrouw te vermijden, wat vooral relevant is in deze context. Verschillende telegeneeskunde-gerelateerde instrumenten zijn nuttig gebleken bij het verbeteren van de resultaten voor patiënten met hartfalen door vroegtijdige decompensatie op te sporen en ziekenhuisopnames en andere complicaties te voorkomen. Er is echter geen ervaring met de toepassing van telegeneeskunde bij kwetsbare patiënten met AS die TAVI ondergaan.

Het primaire doel van de klinische studie TELE-FRAIL TAVI is het analyseren van het effect van een uitgebreide telezorginterventie op het omkeren van kwetsbaarheid drie maanden na TAVI, vergeleken met standaardbehandeling bij patiënten met AS die TAVI ondergaan.

**Methoden**

**Studieopzet** Dit is een prospectief, multicenter, gerandomiseerd (1:1) onderzoek dat is opgezet om een ​​uitgebreide telezorginterventie voor kwetsbaarheid te vergelijken met de gebruikelijke behandeling na ontslag bij patiënten van ≥75 jaar met AS en kwetsbaarheidscriteria die TAVI ondergaan. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in twintig ziekenhuizen in Spanje, waarbij klinische en interventionele cardiologen, geriaters en andere experts in de behandeling van deze patiënten betrokken zullen zijn, evenals opgeleid verplegend personeel.

**Studiepopulatie**

• Inclusiecriteria:** Patiënten die in aanmerking komen voor opname zijn degenen die aan de volgende criteria voldoen: 1) Ernstige AS, gedefinieerd als een gemiddelde aortagradiënt >40 mmHg of een aortaklepoppervlak <0,8 cm² op echocardiografie; 2) Leeftijd ≥75 jaar; 3) TAVI ondergaan tijdens ziekenhuisopname; 4) Criteria voor kwetsbaarheid bij aanvang (pre-procedure), gedefinieerd als een score van <10 op de Short Physical Performance Battery (SPPB) en een score van ≥3 op de FRAIL-schaal.
• Uitsluitingscriteria:** 1) Weigering om deel te nemen aan het onderzoek; 2) Onvermogen om geriatrische beoordelingen uit te voeren of om onderzoeksprocedures na te leven; 3) Onvermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen of te ondertekenen; 4) Levensverwachting <12 maanden.

Naast de gedefinieerde criteria moeten de opname van de patiënt in het onderzoek en de daaruit voortvloeiende procedures door het medische team dat verantwoordelijk is voor de patiënt als redelijk worden beschouwd. Eventuele complicaties die optreden tijdens de ziekenhuisopname moeten redelijkerwijs worden opgelost als voorwaarde voor opname in het onderzoek.

**Behandelingsprotocol**

Voordat de TAVI-procedure wordt ondergaan, zal er een geriatrische basisevaluatie worden uitgevoerd door middel van een interview met de patiënt en/of familie of zorgverleners. Deze evaluatie zal multidisciplinair zijn, waarbij getraind personeel van de deelnemende centra betrokken zal zijn, en zal het volgende omvatten:

• Functioneel vermogen voor dagelijkse basisactiviteiten, beoordeeld door de Barthel Index.
• Instrumentele activiteiten, beoordeeld door de Lawton-Brody Index.
• Cognitieve status beoordeeld door de Pfeiffer-test, evenals het Mini Mental State Examination.
• Kwetsbaarheidsbeoordeling met behulp van de SPPB.
• Comorbiditeitsbeoordeling met behulp van de Charlson Index, met een maximale score van 37 punten.

Patiënten met kwetsbaarheidscriteria die ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, worden vóór ontslag uit het ziekenhuis (na TAVI) gerandomiseerd in twee mogelijke behandelingsarmen: a) Uitgebreide telezorginterventie (voeding + begeleide lichaamsbeweging + gezondheidsvoorlichting) gedurende de eerste 90 dagen; of b) Gebruikelijk beheer na ontslag. De randomisatie zal door de computer worden gegenereerd in een verhouding van 1:1.

**Frailty Interventie** De interventie zal telematisch worden uitgevoerd in de eerste 90 dagen na ontslag door een gespecialiseerd bedrijf. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die gespecialiseerd zijn in voedingsondersteuning en lichaamsbeweging, aangepast aan kwetsbare patiënten, zullen na ontslag wekelijks videogesprekken voeren, gevolgd door gesprekken om de 15 dagen en elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden. Het lichaamsbewegingsprogramma zal gebruik maken van een aanpassing van het VIVI FRAIL-programma.

• Voedingsondersteuning:** Patiënten die aan de kwetsbaarheidsinterventie-arm zijn toegewezen, ontvangen na ontslag uit het ziekenhuis passende voedingsinformatie die is afgestemd op hun profiel. Gedurende de eerste 3 maanden na ontslag worden voedingssupplementen verstrekt, bestaande uit een hypercalorische en hyperproteïneformule die eenmaal daags wordt ingenomen na voltooiing van het trainingsregime.
• Gezondheidseducatie:** Tijdens videogesprekken gedurende de eerste 3 maanden krijgen patiënten aanvullende informatie over voeding en lichaamsbeweging, en worden eventuele vragen beantwoord. Patiënten zullen ook informatie krijgen om de therapietrouw te optimaliseren en cardiovasculaire risicofactoren onder controle te houden.

**Uitkomstmaten**

De primaire uitkomstmaat is het percentage patiënten bij wie de kwetsbaarheid is omgedraaid, gemeten aan de hand van SPPB (d.w.z. het behalen van een SPPB-score ≥10) drie maanden na ontslag. Secundaire uitkomsten zijn onder meer:

• Aantal dagen in leven en buiten het ziekenhuis gedurende het eerste jaar na TAVI.
• Heropnamepercentage (cardiale en niet-cardiale oorzaken) 3 maanden en 1 jaar na TAVI.
• Totale en cardiovasculaire mortaliteit 3 ​​maanden en 1 jaar na TAVI.
• Incidentie van cardiovasculaire voorvallen (myocardinfarct, beroerte of revascularisatie) 1 jaar na TAVI.
• Percentage patiënten dat robuust blijft (SPPB >10) 1 jaar na TAVI.
• Invaliditeit (gedefinieerd door Barthel Index op 3 maanden en 1 jaar na TAVI).
• Voedingsrisico (gedefinieerd door MNA-SF op 3 maanden en 1 jaar na TAVI).
• Kwaliteit van leven (gedefinieerd door EQ-5D-5L 3 maanden en 1 jaar na TAVI).

**Geriatrische evaluatie tijdens follow-up** Deze evaluatie zal persoonlijk worden uitgevoerd door getraind personeel in de deelnemende centra, blind voor de behandelarm. De volgende aspecten worden na 3 maanden en 1 jaar opnieuw geëvalueerd: functionele capaciteit (Barthel Index), instrumentele activiteiten (Lawton-Brody Index), voedingsrisico (MNA-SF), cognitieve capaciteit (Pfeiffer Test), kwaliteit van leven (EQ- 5D-5L), en kwetsbaarheid met behulp van de schalen FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB en Essential Frailty Toolset. Klinische follow-up omvat een persoonlijk klinisch bezoek na 3 maanden en 1 jaar.

**Studiecommissies** Dit project is een onafhankelijke klinische proef zonder financiering van de industrie, gepromoot door het onderzoeksteam. Een stuurgroep zal verantwoordelijk zijn voor het toezicht op de wetenschappelijke en operationele aspecten van het onderzoek. Patiënten en onderzoekers zullen niet blind zijn voor de toewijzing van de behandelingsarm, maar klinische gebeurtenissen zullen worden geëvalueerd door een gebeurtenisbeoordelingscommissie die blind is voor de toewijzing van de behandeling om vertekening te voorkomen. Op dezelfde manier zal een raad voor toezicht op de gegevensveiligheid verantwoordelijk zijn voor het doen van relevante aanbevelingen aan de stuurgroep met betrekking tot de uitkomstmaatregelen en eventuele veiligheidsobservaties.

**Statistische analyse en steekproefomvang** Eerdere gegevens van oudere patiënten met AS en kwetsbaarheidscriteria behandeld met TAVI laten een omkering van kwetsbaarheid van ongeveer 50% zien na de TAVI-procedure. Uitgaande van een geschatte omkering van kwetsbaarheid van 70% in de telezorginterventiegroep, met een statistische power van 80%, een bilaterale alfafout van 0,05, en uitgaande van een verlies voor follow-up van 10%, een steekproefomvang van 206 patiënten (103 patiënten per arm) wordt berekend. Om de voorgestelde steekproefomvang te bereiken is een multicenteraanpak noodzakelijk.

Alle statistische vergelijkingen zullen worden gemaakt volgens het ‘intention-to-treat’-principe. Resultaten worden gepresenteerd als frequenties en percentages of mediaan (standaarddeviatie), indien van toepassing. Groepsvergelijkingen zullen worden uitgevoerd met behulp van Fisher's exact-test. De follow-up van de patiënt zal worden gecensureerd op het moment van overlijden of aan het einde van de studie. Primaire uitkomstmaten zullen tussen de twee groepen worden vergeleken met behulp van een logistisch regressiemodel, waarbij de omkering van kwetsbaarheid als de afhankelijke variabele wordt beschouwd, de interventie als de vaste onafhankelijke variabele, en andere covariaten met significante associatie die zijn opgenomen in het uiteindelijke statistische model. Naast de secundaire uitkomstmaten zal het effect van de interventie op klinische gebeurtenissen worden beschreven met behulp van een Kaplan-Meier-methode, waarbij voor evaluatie een Cox-regressiemodel wordt gebruikt. Hazard ratio's (HR) en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) zullen worden berekend. Voor alle analyses wordt een p-waarde <0,05 als statistisch significant beschouwd. Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd op basis van geslacht en comorbiditeitslast (Charlson Index).

**Ethische aspecten** Deelnemers en hun families ontvangen gedetailleerde informatie over de risico's en potentiële voordelen van deelname aan het onderzoek. Documenten voor geïnformeerde toestemming worden beoordeeld door de relevante ethische commissie. Deelnemers krijgen de gelegenheid om het toestemmingsdocument aandachtig te lezen en vragen te stellen voordat ze het ondertekenen. Alle deelnemers moeten het geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekenen voordat ze aan het onderzoek worden toegevoegd. Een kopie van het toestemmingsdocument wordt aan de deelnemers verstrekt. De rechten en het welzijn van de deelnemers zullen worden beschermd, waarbij wordt benadrukt dat de kwaliteit van de medische zorg niet negatief zal worden beïnvloed als zij weigeren deel te nemen aan het onderzoek.

**Discussie** Ondanks dat TAVI de voorkeursbehandeling is geworden voor de meerderheid van de oudere patiënten met AS, blijft het vermijden van nutteloosheid bij patiënten met een hoge comorbiditeitslast, kwetsbaarheid en invaliditeit een klinische uitdaging. Een aanzienlijk percentage van de oudere patiënten met AS vertoont kwetsbaarheid, deels als gevolg van hun hartaandoening (die mogelijk kan worden teruggedraaid met een specifieke behandeling) en deels als gevolg van andere comorbiditeiten. Er is beschreven dat bij patiënten met een grotere comorbiditeitslast het afzonderlijk behandelen van hun AS mogelijk geen klinisch voordeel oplevert als er geen andere maatregelen zijn. Het gedetailleerd begrijpen van het profiel van elke patiënt is van cruciaal belang voor het correct behandelen van AS en hun algehele toestand nadat de valvulopathie is gecorrigeerd.

Kwetsbaarheid wordt beschouwd als een tussenfase in de overgang naar invaliditeit die potentieel omkeerbaar is, vooral in de vroege stadia. Om deze reden is een holistische multidisciplinaire aanpak belangrijk, ondersteund door pijlers als lichaamsbeweging, adequate voeding en strikte controle op comorbiditeiten. Van sommige oefenprogramma's is aangetoond dat ze de kwetsbaarheid gedeeltelijk omkeren in verschillende cardiovasculaire settings, waaronder AS-patiënten. Het implementeren van deze strategieën in de klinische praktijk brengt echter aanzienlijke logistieke uitdagingen met zich mee, evenals moeilijkheden bij het bereiken van duurzame naleving van deze programma's.

De klinische studie TELE FRAIL TAVI heeft tot doel de potentiële impact van een alomvattende interventie op het omkeren van kwetsbaarheid en de prognose bij kwetsbare oudere patiënten die TAVI ondergaan, te analyseren. Gehoopt wordt dat het telematicakarakter van de interventie een hoge mate van naleving van aanbevelingen op het gebied van lichaamsbeweging en voeding mogelijk zal maken, wat zal bijdragen aan het omkeren van kwetsbaarheid naast correctie van AS via TAVI. De onderzoeksopzet moet een beschrijving mogelijk maken van het percentage patiënten bij wie de kwetsbaarheid omkeert door deze gecombineerde strategie in vergelijking met de TAVI en conventionele vervolgstrategie, evenals een beschrijving van het klinische en geriatrische profiel van patiënten bij wie deze strategie faalt. en voor wie TAVI waarschijnlijk nutteloos zal zijn. Daarom wordt verwacht dat de resultaten van de klinische studie TELE FRAIL TAVI waardevolle inzichten zullen verschaffen in de behandeling van kwetsbare oudere patiënten met AS die TAVI ondergaan, met significante klinische, economische en sociale implicaties voor het optimaliseren van hun behandeling en prognose.