Telematisk intervention for at vende skrøbelighed blandt ældre patienter med aortastenose, der gennemgår transkateter-aortaklapintervention. TELE-FRAIL TAVI Clinical Trial (TELEFRAIL TAVI)

**Introduktion** Degenerativ aortastenose (AS) er den mest almindelige klapsygdom i vestlige lande, hovedsagelig på grund af øget forventet levetid og den progressive aldring af befolkningen. Perkutan udskiftning af aortaklap (TAVI) har revolutioneret behandlingen af ​​AS og demonstreret dens effektivitet hos inoperable patienter, højrisikopatienter og for nylig endda hos patienter med lav eller mellemliggende kirurgisk risiko. Denne stigende evidens har ført til en støt stigning i TAVI-procedurer årligt, hvilket skaber et behov for sundhedssystemer til at tilpasse og optimere sundhedsforløb og hospitalsophold.

AS er en sygdom, der overvejende er forbundet med aldring. Tilstedeværelsen af ​​skrøbelighed, komorbiditeter og andre geriatriske syndromer er stærkt forbundet med komplikationer, behovet for genindlæggelser og dødelighed både hos konservativt behandlede patienter og dem, der gennemgår operation eller TAVI. Skrøbelighed og komorbiditetsbyrde er også forbundet med en højere forekomst af procedurerelaterede komplikationer, på trods af teknologiske fremskridt, der gør TAVI stadig mindre invasiv. Tidligere data tyder på, at patienter med større komorbiditetsbyrde har højere rater for genindlæggelse og ekstrakardial dødelighed, hvilket kan begrænse fordelen ved TAVI og endda ophæve den hos nogle meget komorbide patienter. Derfor er det fortsat en central klinisk udfordring at optimere patientvalg for at undgå det formålsløse ved proceduren.

Skrøbelighed er en fænotype karakteriseret ved sårbarhed over for potentielle eksterne stressfaktorer, og den kan være reversibel. Hos patienter med hjerte-kar-sygdomme skyldes en væsentlig del af skrøbeligheden selve hjertesygdommen og derfor potentielt reversibel med dens specifikke behandling. Hos patienter med en højere komorbiditetsbyrde kan det dog være udfordrende at bestemme, hvor stor en andel af skrøbeligheden, der skyldes andre helbredstilstande. Det er blevet foreslået, at håndtering af skrøbelige patienter kræver en omfattende tilgang til vending af skrøbelighed, herunder fysisk træning, korrekt ernæring og streng kontrol af komorbiditeter, der kan fremskynde skrøbelighedsprogression. Nogle publikationer har vist, at fysisk træningsprogrammer delvist kan vende skrøbelighed i forskellige kardiovaskulære omgivelser, herunder AS-patienter. Implementering af disse strategier i klinisk praksis giver imidlertid betydelige udfordringer, herunder omkostningerne ved at indskrive et voksende antal patienter i hjerterehabiliteringsprogrammer og vanskeligheden ved at opnå vedvarende overholdelse af disse programmer.

Telemedicin præsenterer potentielle fordele, især ved håndtering af ældre patienter med skrøbelighed og hjerte-kar-sygdomme, ved at muliggøre korrekt opfølgning og samtidig undgå logistiske barrierer såsom transport og suboptimal adhærens, som er særligt relevante i denne sammenhæng. Forskellige telemedicin-relaterede værktøjer har vist sig nyttige til at forbedre resultaterne for patienter med hjertesvigt ved at opdage tidlig dekompensation og forhindre hospitalsindlæggelser og andre komplikationer. Der er dog ingen erfaring med at anvende telemedicin til svage patienter med AS, der gennemgår TAVI.

Det primære formål med TELE-FRAIL TAVI kliniske forsøg er at analysere effekten af ​​en omfattende telesundhedsintervention på skrøbelighedsreversering 3 måneder efter TAVI sammenlignet med standardbehandling hos patienter med AS, der gennemgår TAVI.

**Metoder**

**Studiedesign** Dette er en prospektiv, multicenter, randomiseret (1:1) undersøgelse designet til at sammenligne en omfattende telesundhedsintervention for skrøbelighed versus sædvanlig behandling efter udskrivelse hos patienter i alderen ≥75 år med AS og skrøbelighedskriterier, der gennemgår TAVI. Undersøgelsen vil blive udført på tværs af 20 hospitaler i Spanien, med inddragelse af kliniske og interventionelle kardiologer, geriatere og andre eksperter i håndtering af disse patienter, samt uddannet plejepersonale.

**Undersøgelsespopulation**

• Inklusionskriterier:** Patienter, der er kvalificerede til inklusion, er dem, der opfylder følgende kriterier: 1) Alvorlig AS, defineret som en gennemsnitlig aortagradient >40 mmHg eller aortaklapareal <0,8 cm² ved ekkokardiografi; 2) Alder ≥75 år; 3) Gennemgik TAVI under indlæggelse; 4) Baseline skrøbelighedskriterier (præ-procedure) defineret som en score på <10 på Short Physical Performance Battery (SPPB) og en score på ≥3 på FRAIL-skalaen.
• Eksklusionskriterier:** 1) Afvisning af deltagelse i undersøgelsen; 2) Manglende evne til at udføre geriatriske vurderinger eller overholde undersøgelsesprocedurer; 3) Manglende evne til at forstå eller underskrive informeret samtykke; 4) Forventet levetid <12 måneder.

Ud over de definerede kriterier skal inddragelsen af ​​patienten i undersøgelsen og de afledte procedurer anses for rimelige af det medicinske team, der er ansvarligt for patienten. Eventuelle komplikationer, der opstår under indlæggelsen, skal være rimeligt løst som en forudsætning for inddragelse i undersøgelsen.

**Behandlingsprotokol**

Før TAVI-proceduren gennemgås, vil en baseline geriatrisk evaluering blive udført gennem et interview med patienten og/eller familie eller plejepersonale. Denne evaluering vil være tværfaglig og involvere uddannet personale fra de deltagende centre og vil omfatte:

• Funktionel kapacitet til basale daglige aktiviteter, vurderet af Barthel Index.
• Instrumentelle aktiviteter, vurderet af Lawton-Brody Index.
• Kognitiv status vurderet ved Pfeiffer-testen samt Mini Mental State Examination.
• Skrøbelighedsvurdering ved hjælp af SPPB.
• Comorbiditetsvurdering ved hjælp af Charlson Index, med en maksimal score på 37 point.

Patienter med skrøbelighedskriterier, som accepterer at deltage i undersøgelsen, vil blive randomiseret før hospitalsudskrivning (efter TAVI) i to mulige behandlingsarme: a) Omfattende telesundhedsintervention (ernæring + superviseret fysisk træning + sundhedsuddannelse) i de første 90 dage; eller b) Sædvanlig håndtering efter udskrivelsen. Randomisering vil blive computergenereret i forholdet 1:1.

**Svaghedsintervention** Indgrebet vil blive udført telematisk i de første 90 dage efter udskrivelsen af ​​et specialiseret firma. Sundhedspersonale med speciale i ernæringsstøtte og fysisk træning tilpasset svage patienter vil foretage ugentlige videoopkald efter udskrivelsen, efterfulgt af opkald efter 15 dage og hver anden uge i de første 3 måneder. Det fysiske træningsprogram vil bruge en tilpasning af VIVI FRAIL-programmet.

• Ernæringsstøtte:** Patienter, der er tilknyttet skrøbelighedsinterventionsarmen, vil modtage passende ernæringsoplysninger, der er skræddersyet til deres profil efter udskrivning fra hospitalet. Kosttilskud vil blive givet i de første 3 måneder efter udskrivelsen, bestående af en hyperkalorisk og hyperproteisk formel indtaget én gang dagligt efter endt træningsregime.
• Sundhedsuddannelse:** Under videoopkald i løbet af de første 3 måneder vil patienter modtage yderligere information om ernæring og motion, og eventuelle spørgsmål vil blive besvaret. Patienterne vil også blive forsynet med information for at optimere overholdelse af terapeutiske regimer og kontrollere kardiovaskulære risikofaktorer.

**Resultatmål**

Det primære resultatmål er procentdelen af ​​patienter med skrøbelighedsreversering, målt ved SPPB (dvs. opnåelse af en SPPB-score ≥10) 3 måneder efter udskrivelsen. Sekundære resultater omfatter:

• Antal dage i live og uden for hospitalet i løbet af det første år efter TAVI.
• Genindlæggelsesfrekvens (hjerte- og ikke-kardielle årsager) 3 måneder og 1 år efter TAVI.
• Samlet og kardiovaskulær dødelighed 3 måneder og 1 år efter TAVI.
• Forekomst af kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering) 1 år efter TAVI.
• Procentdel af patienter, der forbliver robuste (SPPB >10) 1 år efter TAVI.
• Handicap (defineret af Barthel Index 3 måneder og 1 år efter TAVI).
• Ernæringsmæssig risiko (defineret af MNA-SF 3 måneder og 1 år efter TAVI).
• Livskvalitet (defineret af EQ-5D-5L 3 måneder og 1 år efter TAVI).

**Griatrisk evaluering under opfølgning** Dette vil blive udført personligt af uddannet personale på deltagende centre, blindet til behandlingsarmen. Følgende aspekter vil blive revurderet efter 3 måneder og 1 år: funktionel kapacitet (Barthel Index), instrumentelle aktiviteter (Lawton-Brody Index), ernæringsmæssig risiko (MNA-SF), kognitiv kapacitet (Pfeiffer Test), livskvalitet (EQ- 5D-5L), og skrøbelighed ved hjælp af FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB og Essential Frailty Toolset skalaer. Klinisk opfølgning omfatter et personligt klinisk besøg efter 3 måneder og 1 år.

**Studieudvalg** Dette projekt er et uafhængigt klinisk forsøg uden finansiering fra industrien, fremmet af undersøgelsesteamet. En styregruppe vil være ansvarlig for at overvåge de videnskabelige og operationelle aspekter af undersøgelsen. Patienter og efterforskere vil ikke blive blindet for tildeling af behandlingsarme, men kliniske hændelser vil blive evalueret af en hændelsesbedømmelseskomité, der er blindet for behandlingstildeling for at undgå skævhed. På samme måde vil et datasikkerhedsovervågningsråd være ansvarlig for at komme med relevante anbefalinger til styregruppen vedrørende resultatforanstaltningerne og eventuelle sikkerhedsobservationer.

**Statistisk analyse og prøvestørrelse** Tidligere data fra ældre patienter med AS og skrøbelighedskriterier behandlet med TAVI viser en ca. 50 % skrøbelighedsreverseringsrate efter TAVI-proceduren. Forudsat en estimeret 70 % skrøbelighedsvending i telesundhedsinterventionsarmen med en 80 % statistisk styrke, en bilateral alfa-fejl på 0,05 og antagelse af et tab på 10 % til opfølgning, en stikprøvestørrelse på 206 patienter (103 patienter pr. arm) er beregnet. For at opnå den foreslåede stikprøvestørrelse er en multicentertilgang nødvendig.

Alle statistiske sammenligninger vil blive foretaget efter intention-to-treat princippet. Resultater vil blive præsenteret som frekvenser og procenter eller median (standardafvigelse), alt efter hvad der er relevant. Gruppesammenligninger vil blive udført ved hjælp af Fishers eksakte test. Patientopfølgning vil blive censureret på tidspunktet for dødsfaldet eller afslutningen af ​​undersøgelsen. Primære resultatmål vil blive sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af en logistisk regressionsmodel, idet skrøbelighedsreversering betragtes som den afhængige variabel, interventionen som den faste uafhængige variabel og andre kovariater med signifikant sammenhæng inkluderet i den endelige statistiske model. Ud over de sekundære udfaldsmål vil effekten af ​​interventionen på kliniske hændelser blive beskrevet ved hjælp af en Kaplan-Meier metode, med en Cox regressionsmodel anvendt til evaluering. Hazard ratios (HR) og deres 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive beregnet. For alle analyser vil en p-værdi <0,05 blive betragtet som statistisk signifikant. Forudspecificerede undergruppeanalyser vil blive udført baseret på køn og komorbiditetsbyrde (Charlson Index).

**Etiske aspekter** Deltagere og deres familier vil modtage detaljerede oplysninger om risici og potentielle fordele ved at deltage i undersøgelsen. Dokumenter om informeret samtykke vil blive evalueret af den relevante etiske komité. Deltagerne vil få mulighed for omhyggeligt at læse samtykkedokumentet og stille spørgsmål, før de underskriver det. Alle deltagere skal underskrive det informerede samtykkedokument, før de indgår i undersøgelsen. En kopi af samtykkeerklæringen vil blive udleveret til deltagerne. Deltagernes rettigheder og velfærd vil blive beskyttet, hvilket understreger, at kvaliteten af ​​lægebehandlingen ikke vil blive påvirket negativt, hvis de nægter at deltage i undersøgelsen.

**Diskussion** På trods af at TAVI er etableret som den foretrukne behandling for flertallet af ældre patienter med AS, er det stadig en klinisk udfordring at undgå nytteløshed hos patienter med høj komorbiditetsbyrde, skrøbelighed og handicap. En betydelig procentdel af ældre patienter med AS udviser skrøbelighed, dels på grund af deres hjertesygdom (som potentielt kan vendes med specifik behandling) og dels på grund af andre komorbiditeter. Det er blevet beskrevet, at hos patienter med større komorbiditetsbyrde, kan behandling af deres AS isoleret ikke give klinisk fordel i fravær af andre foranstaltninger. At forstå hver patients profil i detaljer er afgørende for korrekt håndtering af AS og deres generelle tilstand, når valvulopati er blevet korrigeret.

Skrøbelighed betragtes som en mellemtilstand i overgangen til handicap, som er potentielt reversibel, især i dens tidlige stadier. Af denne grund er en holistisk tværfaglig tilgang vigtig, understøttet af søjler som fysisk træning, tilstrækkelig ernæring og streng kontrol med følgesygdomme. Nogle træningsprogrammer har vist sig delvist at vende skrøbelighed i forskellige kardiovaskulære omgivelser, herunder AS-patienter. Implementering af disse strategier i klinisk praksis giver imidlertid betydelige logistiske udfordringer såvel som vanskeligheder med at opnå vedvarende overholdelse af disse programmer.

TELE FRAIL TAVI kliniske forsøg har til formål at analysere den potentielle effekt af en omfattende intervention på skrøbelighedsreversering og prognose hos svage ældre patienter, der gennemgår TAVI. Det er håbet, at den telematiske karakter af interventionen vil muliggøre høj overholdelse af anbefalinger om fysisk træning og ernæring, hvilket bidrager til skrøbelighedsreversering sammen med korrektion af AS gennem TAVI. Undersøgelsesdesignet bør give mulighed for en beskrivelse af procentdelen af ​​patienter, hos hvem skrøbelighed vender tilbage gennem denne kombinerede strategi sammenlignet med TAVI og konventionel opfølgningsstrategi, samt en beskrivelse af den kliniske og geriatriske profil hos patienter, hvor denne strategi fejler. og for hvem TAVI sandsynligvis vil være forgæves. Derfor forventes resultaterne af TELE FRAIL TAVI kliniske forsøg at give værdifuld indsigt i håndteringen af ​​svage ældre patienter med AS, der gennemgår TAVI, med betydelige kliniske, økonomiske og sociale implikationer for optimering af deres behandling og prognose.