Telematisk intervention för att vända skörhet bland äldre patienter med aortastenos som genomgår transkateter-aortaklaffintervention. TELE-FRAIL TAVI Clinical Trial (TELEFRAIL TAVI)

**Introduktion** Degenerativ aortastenos (AS) är den vanligaste klaffsjukdomen i västländer, till stor del på grund av ökad förväntad livslängd och det progressiva åldrandet av befolkningen. Perkutan aortaklaffsersättning (TAVI) har revolutionerat behandlingen av AS och visat dess effektivitet hos inoperabla patienter, högriskpatienter och nyligen även hos patienter med låg eller medelhög kirurgisk risk. Detta ökande bevis har lett till en stadig ökning av TAVI-procedurer årligen, vilket skapar ett behov för sjukvårdssystem att anpassa och optimera vårdvägar och sjukhusvistelser.

AS är en sjukdom som främst förknippas med åldrande. Förekomsten av skörhet, komorbiditeter och andra geriatriska syndrom är starkt kopplad till komplikationer, behov av återinläggningar och dödlighet både hos konservativt behandlade patienter och de som genomgår operation eller TAVI. Skörhet och komorbiditetsbörda är också förknippade med en högre förekomst av ingreppsrelaterade komplikationer, trots tekniska framsteg som gör TAVI allt mindre invasivt. Tidigare data tyder på att patienter med högre komorbiditetsbörda har högre återinläggnings- och extrakardial mortalitet, vilket kan begränsa nyttan av TAVI och till och med förneka den hos vissa mycket komorbida patienter. Att optimera patienturval för att undvika att proceduren är meningslös förblir därför en viktig klinisk utmaning.

Skörhet är en fenotyp som kännetecknas av sårbarhet för potentiella externa stressorer, och den kan vara reversibel. Hos patienter med hjärt- och kärlsjukdomar beror en betydande del av skröpligheten på själva hjärtsjukdomen och därför potentiellt reversibel med dess specifika behandling. Hos patienter med en högre komorbiditetsbörda kan det dock vara svårt att avgöra hur stor andel av svagheten som beror på andra hälsotillstånd. Det har föreslagits att hantering av sköra patienter kräver ett omfattande tillvägagångssätt för att vända svaghet, inklusive fysisk träning, rätt kost och strikt kontroll av komorbiditeter som kan påskynda skröplighetens utveckling. Vissa publikationer har visat att fysiska träningsprogram delvis kan vända svaghet i olika kardiovaskulära miljöer, inklusive AS-patienter. Att implementera dessa strategier i klinisk praxis innebär dock betydande utmaningar, inklusive kostnaden för att registrera ett växande antal patienter i hjärtrehabiliteringsprogram och svårigheten att uppnå varaktig efterlevnad av dessa program.

Telemedicin presenterar potentiella fördelar, särskilt vid hantering av äldre patienter med svaghet och hjärt-kärlsjukdomar, genom att möjliggöra korrekt uppföljning samtidigt som man undviker logistiska hinder som transporter och suboptimal följsamhet, särskilt relevant i detta sammanhang. Olika telemedicinrelaterade verktyg har visat sig användbara för att förbättra resultaten för patienter med hjärtsvikt genom att upptäcka tidig dekompensation och förhindra sjukhusinläggningar och andra komplikationer. Det finns dock ingen erfarenhet av att tillämpa telemedicin på svaga patienter med AS som genomgår TAVI.

Det primära syftet med den kliniska prövningen med TELE-FRAIL TAVI är att analysera effekten av en omfattande telehälsa-intervention på skröplighetsreversering 3 månader efter TAVI jämfört med standardbehandling hos patienter med AS som genomgår TAVI.

**Metoder**

**Studiedesign** Detta är en prospektiv, multicenter, randomiserad (1:1) studie utformad för att jämföra en omfattande telehälsointervention för skörhet jämfört med vanlig behandling efter utskrivning hos patienter i åldern ≥75 år med AS och svaghetskriterier som genomgår TAVI. Studien kommer att genomföras på 20 sjukhus i Spanien, och involverar kliniska och interventionella kardiologer, geriatriker och andra experter på att hantera dessa patienter, samt utbildad vårdpersonal.

**Studiepopulation**

• Inklusionskriterier:** Patienter som är kvalificerade för inkludering är de som uppfyller följande kriterier: 1) Svår AS, definierad som en genomsnittlig aortagradient >40 mmHg eller aortaklaffarea <0,8 cm² vid ekokardiografi; 2) Ålder ≥75 år; 3) Genomgick TAVI under sjukhusvistelse; 4) Baslinjekriterier för bräcklighet (förprocedur) definierade som en poäng på <10 på det korta fysiska prestandabatteriet (SPPB) och ett poäng på ≥3 på FRAIL-skalan.
• Uteslutningskriterier:** 1) Vägran att delta i studien; 2) Oförmåga att utföra geriatriska bedömningar eller följa studieprocedurer; 3) Oförmåga att förstå eller underteckna informerat samtycke; 4) Förväntad livslängd <12 månader.

Utöver de definierade kriterierna måste inkluderingen av patienten i studien och de härledda procedurerna anses rimligt av det medicinska team som ansvarar för patienten. Eventuella komplikationer som uppstår under sjukhusvistelse måste rimligen lösas som en förutsättning för inkludering i studien.

**Behandlingsprotokoll**

Innan TAVI-proceduren genomgår, kommer en geriatrisk baslinjeutvärdering att genomföras genom en intervju med patienten och/eller familjen eller vårdgivare. Denna utvärdering kommer att vara tvärvetenskaplig och involvera utbildad personal från de deltagande centren och kommer att omfatta:

• Funktionell kapacitet för grundläggande dagliga aktiviteter, bedömd av Barthel Index.
• Instrumentella aktiviteter, utvärderade av Lawton-Brody Index.
• Kognitiv status bedömd av Pfeiffer-testet, samt Mini Mental State Examination.
• Frailitetsbedömning med hjälp av SPPB.
• Komorbiditetsbedömning med hjälp av Charlson Index, med en maximal poäng på 37 poäng.

Patienter med svaghetskriterier som samtycker till att delta i studien kommer att randomiseras före sjukhusutskrivning (efter TAVI) i två möjliga behandlingsarmar: a) Omfattande telehälsointervention (näring + övervakad fysisk träning + hälsoutbildning) under de första 90 dagarna; eller b) Vanlig hantering efter utskrivningen. Randomisering kommer att vara datorgenererad i förhållandet 1:1.

**Failty Intervention** Interventionen kommer att utföras telematiskt under de första 90 dagarna efter utskrivningen av ett specialiserat företag. Hälso- och sjukvårdspersonal specialiserade på näringsstöd och fysisk träning anpassad till svaga patienter kommer att genomföra videosamtal varje vecka efter utskrivning, följt av samtal vid 15 dagar och varannan vecka under de första 3 månaderna. Det fysiska träningsprogrammet kommer att använda en anpassning av VIVI FRAIL-programmet.

• Näringsstöd:** Patienter som tilldelats armen för svaghetsingripande kommer att få lämplig näringsinformation skräddarsydd efter deras profil efter utskrivning från sjukhus. Kosttillskott kommer att tillhandahållas under de första 3 månaderna efter utskrivning, bestående av en formel med hyperkalori och hyperprotein som tas en gång dagligen efter avslutad träning.
• Hälsoutbildning:** Under videosamtal under de första 3 månaderna kommer patienterna att få ytterligare information om kost och träning, och eventuella frågor kommer att besvaras. Patienterna kommer också att få information för att optimera efterlevnaden av terapeutiska regimer och kontrollera kardiovaskulära riskfaktorer.

**Resultatmått**

Det primära utfallsmåttet är procentandelen patienter med återgång av skörhet, mätt med SPPB (dvs uppnå en SPPB-poäng ≥10) 3 månader efter utskrivning. Sekundära resultat inkluderar:

• Antal dagar vid liv och utanför sjukhus under det första året efter TAVI.
• Återinläggningsfrekvens (hjärt- och icke-kardiella orsaker) 3 månader och 1 år efter TAVI.
• Total och kardiovaskulär mortalitet 3 månader och 1 år efter TAVI.
• Incidensen av kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering) 1 år efter TAVI.
• Andel patienter som förblir robusta (SPPB >10) 1 år efter TAVI.
• Funktionshinder (definierad av Barthel Index vid 3 månader och 1 år efter TAVI).
• Nutritionsrisk (definierad av MNA-SF vid 3 månader och 1 år efter TAVI).
• Livskvalitet (definierad av EQ-5D-5L 3 månader och 1 år efter TAVI).

**Griatrisk utvärdering under uppföljning** Detta kommer att utföras personligen av utbildad personal på deltagande centra, blindad för behandlingsarmen. Följande aspekter kommer att omvärderas efter 3 månader och 1 år: funktionell kapacitet (Barthel Index), instrumentella aktiviteter (Lawton-Brody Index), näringsrisk (MNA-SF), kognitiv kapacitet (Pfeiffer Test), livskvalitet (EQ- 5D-5L), och svaghet med FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB och Essential Frailty Toolset-skalor. Klinisk uppföljning inkluderar ett personligt kliniskt besök efter 3 månader och 1 år.

**Studiekommittéer** Detta projekt är en oberoende klinisk prövning utan finansiering från industrin, främjat av utredningsgruppen. En styrgrupp kommer att ansvara för att övervaka de vetenskapliga och operativa aspekterna av studien. Patienter och utredare kommer inte att bli blinda för tilldelning av behandlingsarm, men kliniska händelser kommer att utvärderas av en bedömningskommitté som är blind för tilldelning av behandling för att undvika partiskhet. På samma sätt kommer en styrelse för datasäkerhetsövervakning att ansvara för att ge relevanta rekommendationer till styrkommittén angående resultatåtgärder och eventuella säkerhetsobservationer.

**Statistisk analys och provstorlek** Tidigare data från äldre patienter med AS- och skörhetskriterier som behandlats med TAVI visar en ungefärlig 50 % återgångsfrekvens efter TAVI-proceduren. Om man antar en uppskattad 70 % svaghetsreversering i telehälsointerventionsarmen, med en statistisk styrka på 80 %, ett bilateralt alfafel på 0,05, och antar en 10 % förlust för uppföljning, en urvalsstorlek på 206 patienter (103 patienter per arm) beräknas. För att uppnå den föreslagna urvalsstorleken är en multicenter-strategi nödvändig.

Alla statistiska jämförelser kommer att göras enligt intention-to-treat-principen. Resultaten kommer att presenteras som frekvenser och procentsatser eller median (standardavvikelse), beroende på vad som är lämpligt. Gruppjämförelser kommer att utföras med Fishers exakta test. Patientuppföljning kommer att censureras vid tidpunkten för dödsfallet eller slutet av studien. Primära utfallsmått kommer att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av en logistisk regressionsmodell, med hänsyn till frailty reversering som den beroende variabeln, interventionen som den fasta oberoende variabeln och andra kovariater med signifikant association som ingår i den slutliga statistiska modellen. Utöver de sekundära utfallsmåtten kommer effekten av interventionen på kliniska händelser att beskrivas med hjälp av en Kaplan-Meier-metod, med en Cox-regressionsmodell som används för utvärdering. Hazard ratios (HR) och deras 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas. För alla analyser kommer ett p-värde <0,05 att anses vara statistiskt signifikant. Fördefinierade undergruppsanalyser kommer att utföras baserat på kön och komorbiditetsbörda (Charlson Index).

**Etiska aspekter** Deltagare och deras familjer kommer att få detaljerad information om riskerna och potentiella fördelarna med studiedeltagande. Dokument för informerat samtycke kommer att utvärderas av den relevanta etiska kommittén. Deltagarna kommer att ges möjlighet att noggrant läsa samtyckesdokumentet och ställa frågor innan de undertecknar det. Alla deltagare måste underteckna det informerade samtyckesdokumentet innan de inkluderas i studien. En kopia av samtyckesdokumentet kommer att tillhandahållas deltagarna. Deltagarnas rättigheter och välfärd kommer att skyddas, vilket betonar att kvaliteten på sjukvården inte kommer att påverkas negativt om de vägrar att delta i studien.

**Diskussion** Trots att TAVI har etablerats som den bästa behandlingen för majoriteten av äldre patienter med AS, är det fortfarande en klinisk utmaning att undvika meningslöshet hos patienter med hög komorbiditetsbörda, skörhet och funktionsnedsättning. En betydande andel av äldre patienter med AS uppvisar skörhet, dels på grund av deras hjärttillstånd (som potentiellt kan vändas med specifik behandling) och dels på grund av andra komorbiditeter. Det har beskrivits att hos patienter med större komorbiditetsbörda, kan behandling av deras AS isolerat inte ge klinisk nytta i frånvaro av andra åtgärder. Att förstå varje patients profil i detalj är avgörande för att korrekt hantera AS och deras övergripande tillstånd när valvulopati har korrigerats.

Skörhet anses vara ett mellanliggande tillstånd i övergången till funktionsnedsättning som är potentiellt reversibel, särskilt i dess tidiga skeden. Av denna anledning är ett holistiskt tvärvetenskapligt tillvägagångssätt viktigt, med stöd av pelare som fysisk träning, adekvat näring och strikt kontroll av komorbiditeter. Vissa träningsprogram har visat sig delvis vända svaghet i olika kardiovaskulära miljöer, inklusive AS-patienter. Att implementera dessa strategier i klinisk praxis innebär dock betydande logistiska utmaningar, såväl som svårigheter att uppnå varaktig efterlevnad av dessa program.

Den kliniska prövningen med TELE FRAIL TAVI syftar till att analysera den potentiella effekten av ett omfattande ingripande på skröplighetsreversering och prognos hos sköra äldre patienter som genomgår TAVI. Förhoppningen är att interventionens telematiska karaktär kommer att möjliggöra hög efterlevnad av rekommendationer om fysisk träning och näring, vilket bidrar till att vända svagheten tillsammans med korrigering av AS genom TAVI. Studiedesignen bör möjliggöra en beskrivning av procentandelen patienter hos vilka skröpligheten vänder genom denna kombinerade strategi jämfört med TAVI och konventionell uppföljningsstrategi, samt en beskrivning av den kliniska och geriatriska profilen hos patienter hos vilka denna strategi misslyckas och för vilka TAVI sannolikt kommer att vara meningslöst. Därför förväntas resultaten av den kliniska studien TELE FRAIL TAVI ge värdefulla insikter i hanteringen av sköra äldre patienter med AS som genomgår TAVI, med betydande kliniska, ekonomiska och sociala implikationer för att optimera deras hantering och prognos.