Telematická intervence pro zvrácení křehkosti u starších pacientů s aortální stenózou podstupující transkatétrovou intervenci na aortální chlopni. klinického hodnocení TELE-FRAIL TAVI (TELEFRAIL TAVI)

**Úvod** Degenerativní aortální stenóza (AS) je nejčastějším chlopenním onemocněním v západních zemích, z velké části v důsledku prodloužené délky života a postupného stárnutí populace. Perkutánní náhrada aortální chlopně (TAVI) způsobila revoluci v léčbě AS a prokázala svou účinnost u inoperabilních pacientů, vysoce rizikových pacientů a nově i u pacientů s nízkým nebo středním chirurgickým rizikem. Tyto rostoucí důkazy vedly ke každoročnímu trvalému nárůstu postupů TAVI, což ve zdravotnických systémech vyvolalo potřebu přizpůsobit a optimalizovat způsoby zdravotní péče a pobyty v nemocnici.

AS je onemocnění převážně spojené se stárnutím. Přítomnost křehkosti, komorbidit a dalších geriatrických syndromů je silně spojena s komplikacemi, potřebou opětovného přijetí a mortalitou jak u konzervativně léčených pacientů, tak u pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebo TAVI. Křehkost a komorbidita jsou také spojeny s vyšším výskytem komplikací souvisejících s výkonem, a to navzdory technologickému pokroku, díky kterému je TAVI stále méně invazivní. Předchozí údaje naznačují, že pacienti s větší komorbiditou mají vyšší míru readmise a extrakardiální mortality, což může omezovat přínos TAVI a u některých vysoce komorbidních pacientů jej dokonce negovat. Klíčovou klinickou výzvou proto zůstává optimalizace výběru pacientů, aby se předešlo marnosti postupu.

Křehkost je fenotyp charakterizovaný zranitelností vůči potenciálním vnějším stresorům a může být reverzibilní. U pacientů s kardiovaskulárními chorobami je významná část křehkosti způsobena samotným srdečním onemocněním, a proto je potenciálně reverzibilní při jeho specifické léčbě. U pacientů s vyšší komorbiditou však může být náročné určit, jaký podíl křehkosti je způsoben jinými zdravotními stavy. Bylo navrženo, že léčba křehkých pacientů vyžaduje komplexní přístup ke zvrácení křehkosti, včetně fyzického cvičení, správné výživy a přísné kontroly komorbidit, které mohou urychlit progresi křehkosti. Některé publikace ukázaly, že programy fyzického cvičení mohou částečně zvrátit křehkost v různých kardiovaskulárních situacích, včetně pacientů s AS. Implementace těchto strategií v klinické praxi však představuje značné problémy, včetně nákladů na zařazování rostoucího počtu pacientů do programů srdeční rehabilitace a potíží při dosahování trvalého dodržování těchto programů.

Telemedicína představuje potenciální výhody, zejména při léčbě starších pacientů s křehkými a kardiovaskulárními chorobami, protože umožňuje řádné sledování a zároveň se vyhýbá logistickým překážkám, jako je přeprava a suboptimální adherence, což je v tomto kontextu zvláště důležité. Různé nástroje související s telemedicínou se ukázaly jako užitečné při zlepšování výsledků u pacientů se srdečním selháním tím, že odhalují časnou dekompenzaci a předcházejí hospitalizaci a dalším komplikacím. Nejsou však žádné zkušenosti s aplikací telemedicíny u křehkých pacientů s AS podstupujícími TAVI.

Primárním cílem klinické studie TELE-FRAIL TAVI je analyzovat účinek komplexní intervence telehealth na zvrácení slabosti 3 měsíce po TAVI ve srovnání se standardní léčbou u pacientů s AS podstupujícími TAVI.

**Metody**

**Design studie** Toto je prospektivní, multicentrická, randomizovaná (1:1) studie navržená tak, aby porovnala komplexní telehealth intervenci pro křehkost s běžnou léčbou po propuštění u pacientů ve věku ≥ 75 let s AS a kritérii křehkosti podstupujících TAVI. Studie bude provedena ve 20 nemocnicích ve Španělsku, za účasti klinických a intervenčních kardiologů, geriatrů a dalších odborníků na léčbu těchto pacientů, stejně jako vyškoleného ošetřovatelského personálu.

**Populace studie**

• Kritéria pro zařazení:** Pacienti způsobilí pro zařazení jsou ti, kteří splňují následující kritéria: 1) Těžká AS, definovaná jako průměrný gradient aorty >40 mmHg nebo plocha aortální chlopně <0,8 cm² při echokardiografii; 2) Věk ≥75 let; 3) podstoupil TAVI během hospitalizace; 4) Kritéria základní křehkosti (předprocedura) definovaná jako skóre <10 na baterii krátké fyzické výkonnosti (SPPB) a skóre ≥3 na stupnici FRAIL.
• Kritéria vyloučení:** 1) Odmítnutí účasti ve studii; 2) Neschopnost provádět geriatrická hodnocení nebo dodržovat studijní postupy; 3) Neschopnost porozumět nebo podepsat informovaný souhlas; 4) Předpokládaná délka života <12 měsíců.

Kromě definovaných kritérií musí zařazení pacienta do studie a odvozené postupy považovat za rozumné lékařským týmem odpovědným za pacienta. Jakékoli komplikace, které vzniknou během hospitalizace, musí být rozumně vyřešeny jako předpoklad pro zařazení do studie.

**Protokol léčby**

Před podstoupením procedury TAVI bude provedeno základní geriatrické hodnocení prostřednictvím rozhovoru s pacientem a/nebo rodinou nebo pečovateli. Toto hodnocení bude multidisciplinární, bude zahrnovat vyškolený personál ze zúčastněných center a bude zahrnovat:

• Funkční kapacita pro základní denní aktivity, hodnocená podle Barthelova indexu.
• Instrumentální aktivity, hodnocené Lawton-Brodyho indexem.
• Kognitivní stav hodnocený Pfeifferovým testem a také Mini Mental State Examination.
• Hodnocení křehkosti pomocí SPPB.
• Hodnocení komorbidity pomocí Charlsonova indexu s maximálním skóre 37 bodů.

Pacienti s kritérii křehkosti, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou před propuštěním z nemocnice (po TAVI) randomizováni do dvou možných léčebných ramen: a) Komplexní telehealth intervence (výživa + fyzické cvičení pod dohledem + zdravotní výchova) po dobu prvních 90 dnů; nebo b) Obvyklé řízení po propuštění. Randomizace bude generována počítačem v poměru 1:1.

**Frailty Intervention** Intervence bude provedena telematicky během prvních 90 dnů po propuštění specializovanou firmou. Zdravotníci specializovaní na nutriční podporu a fyzické cvičení přizpůsobené křehkým pacientům budou po propuštění provádět týdenní videohovory, po nichž budou následovat hovory po 15 dnech a každé 2 týdny po dobu prvních 3 měsíců. Pohybový program bude využívat adaptaci programu VIVI FRAIL.

• Nutriční podpora:** Pacienti zařazení do ramene s intervencí pro křehké pacienty obdrží po propuštění z nemocnice příslušné nutriční informace přizpůsobené jejich profilu. První 3 měsíce po propuštění budou poskytovány výživové doplňky skládající se z hyperkalorické a hyperproteické formule užívané jednou denně po ukončení cvičebního režimu.
• Zdravotní výchova:** Během videohovorů během prvních 3 měsíců budou pacienti dostávat další informace o výživě a cvičení a budou zodpovězeny případné dotazy. Pacientům budou také poskytnuty informace pro optimalizaci dodržování terapeutických režimů a kontrolu kardiovaskulárních rizikových faktorů.

**Výsledková opatření**

Primárním měřítkem výsledku je procento pacientů s reverzí křehkosti, měřeno pomocí SPPB (tj. dosažení skóre SPPB ≥10) 3 měsíce po propuštění. Mezi sekundární výsledky patří:

• Počet dní naživu a mimo nemocnici během prvního roku po TAVI.
• Míra opětovného přijetí (kardiální a nekardiální příčiny) 3 měsíce a 1 rok po TAVI.
• Celková a kardiovaskulární mortalita 3 měsíce a 1 rok po TAVI.
• Výskyt kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, mrtvice nebo revaskularizace) 1 rok po TAVI.
• Procento pacientů, kteří zůstali robustní (SPPB >10) 1 rok po TAVI.
• Postižení (definované Barthelovým indexem 3 měsíce a 1 rok po TAVI).
• Nutriční riziko (definované MNA-SF 3 měsíce a 1 rok po TAVI).
• Kvalita života (definovaná pomocí EQ-5D-5L ve 3 měsících a 1 roce po TAVI).

**Geriatrické hodnocení během sledování** Toto bude prováděno osobně vyškoleným personálem v zúčastněných centrech, zaslepeným vůči léčebnému rameni. Následující aspekty budou přehodnoceny po 3 měsících a 1 roce: funkční kapacita (Barthelův index), instrumentální aktivity (Lawton-Brodyho index), nutriční riziko (MNA-SF), kognitivní kapacita (Pfeifferův test), kvalita života (EQ- 5D-5L) a křehkost pomocí vah FRAIL, Clinical Frailty Scale, SPPB a Essential Frailty Toolset. Klinické sledování zahrnuje osobní klinickou návštěvu ve 3 měsících a 1 roce.

**Studijní komise** Tento projekt je nezávislá klinická studie bez financování z průmyslu, podporovaná vyšetřovacím týmem. Řídící výbor bude odpovědný za dohled nad vědeckými a provozními aspekty studie. Pacienti a zkoušející nebudou zaslepeni, pokud jde o přidělování léčebných ramen, ale klinické události budou hodnoceny komisí pro posuzování událostí, která je zaslepená při přidělování léčby, aby se předešlo zkreslení. Podobně bude výbor pro monitorování bezpečnosti dat odpovědný za vydávání příslušných doporučení řídícímu výboru ohledně výsledných opatření a jakýchkoli možných bezpečnostních pozorování.

**Statistická analýza a velikost vzorku** Předchozí údaje od starších pacientů s AS a kritérii křehkosti léčených TAVI ukazují přibližně 50% míru zvrácení křehkosti po proceduře TAVI. Za předpokladu odhadovaného 70% zvratu křehkosti v rameni s telehealth intervencí, s 80% statistickou silou, bilaterální alfa chybou 0,05 a za předpokladu 10% ztráty při sledování, velikost vzorku 206 pacientů (103 pacientů na rameno) se počítá. K dosažení navrhované velikosti vzorku je nezbytný multicentrický přístup.

Všechna statistická srovnání budou provedena na principu záměrné léčby. Výsledky budou prezentovány jako četnosti a procenta nebo medián (směrodatná odchylka), podle potřeby. Srovnání skupin bude provedeno pomocí Fisherova exaktního testu. Sledování pacienta bude v době úmrtí nebo na konci studie cenzurováno. Primární výstupní míry budou porovnány mezi těmito dvěma skupinami pomocí modelu logistické regrese, přičemž se vezme v úvahu obrácení křehkosti jako závislá proměnná, zásah jako pevná nezávislá proměnná a další kovariáty s významnou asociací zahrnuté do konečného statistického modelu. Kromě sekundárních ukazatelů výsledku bude účinek intervence na klinické příhody popsán pomocí Kaplan-Meierovy metody s použitím Coxova regresního modelu pro hodnocení. Budou vypočteny poměry rizik (HR) a jejich 95% intervaly spolehlivosti (CI). Pro všechny analýzy bude p-hodnota <0,05 považována za statisticky významnou. Předem specifikované analýzy podskupin budou provedeny na základě pohlaví a zátěže komorbiditou (Charlsonův index).

**Etické aspekty** Účastníci a jejich rodiny obdrží podrobné informace o rizicích a potenciálních přínosech účasti ve studii. Dokumenty informovaného souhlasu posoudí příslušná etická komise. Účastníci dostanou příležitost si dokument souhlasu pozorně přečíst a položit otázky před jeho podpisem. Všichni účastníci musí před zařazením do studie podepsat dokument informovaného souhlasu. Kopie souhlasu bude poskytnuta účastníkům. Práva a blaho účastníků budou chráněny s důrazem na to, že kvalita lékařské péče nebude negativně ovlivněna, pokud se odmítnou zúčastnit studie.

**Diskuse** Navzdory tomu, že TAVI byla zavedena jako léčba volby pro většinu starších pacientů s AS, vyhýbání se marnosti u pacientů s vysokou komorbiditou, křehkostí a invaliditou zůstává klinickou výzvou. Významné procento starších pacientů s AS vykazuje křehkost, částečně kvůli jejich srdečnímu stavu (který lze potenciálně zvrátit specifickou léčbou) a částečně kvůli jiným komorbiditám. Bylo popsáno, že u pacientů s větší komorbiditou nemusí léčba AS v izolaci poskytnout klinický přínos, pokud neexistují jiná opatření. Pro správné zvládnutí AS a jejich celkového stavu je po úpravě valvulopatie klíčové podrobné pochopení profilu každého pacienta.

Křehkost je považována za přechodný stav při přechodu do invalidity, který je potenciálně reverzibilní, zejména v jeho raných fázích. Z tohoto důvodu je důležitý holistický multidisciplinární přístup podpořený pilíři, jako je fyzické cvičení, adekvátní výživa a přísná kontrola komorbidit. Bylo prokázáno, že některé cvičební programy částečně zvrátily křehkost v různých kardiovaskulárních podmínkách, včetně pacientů s AS. Implementace těchto strategií v klinické praxi však představuje značné logistické problémy, stejně jako obtíže při dosahování trvalého dodržování těchto programů.

Klinická studie TELE FRAIL TAVI si klade za cíl analyzovat potenciální dopad komplexní intervence na zvrácení křehkosti a prognózu u křehkých starších pacientů podstupujících TAVI. Doufáme, že telematická povaha intervence umožní vysoké dodržování doporučení o fyzickém cvičení a výživě, což přispěje ke zvrácení křehkosti spolu s korekcí AS prostřednictvím TAVI. Návrh studie by měl umožňovat popis procenta pacientů, u kterých se křehkost zvrátila prostřednictvím této kombinované strategie ve srovnání s TAVI a konvenční strategií následného sledování, a také popis klinického a geriatrického profilu pacientů, u kterých tato strategie selhala. a pro které bude TAVI pravděpodobně zbytečná. Proto se očekává, že výsledky klinické studie TELE FRAIL TAVI poskytnou cenné poznatky o léčbě křehkých starších pacientů s AS podstupujícími TAVI, s významnými klinickými, ekonomickými a sociálními důsledky pro optimalizaci jejich léčby a prognózy.