冠動脈疾患の救急患者の症状に対する新たなリスク予測ツールの開発

背景

胸痛と冠動脈疾患の症状は、救急外来を受診する一般的な原因です <REF>。 ED で取り上げられた重要な臨床的疑問は、これらの患者が 6.1% の 30 日死亡リスクと関連する急性心筋梗塞 (MI) を患っているかどうかです2。 したがって、胸痛や心筋梗塞の可能性がある症状を訴えて救急外来を受診する患者は、通常、心電図や血中心筋トロポニン測定による臨床評価や検査を含む広範な検査を受ける。 胸痛について救急外来で評価された患者のうち、最大 10% が心筋梗塞と診断され入院します。 さらに 5% は、不安定狭心症、胸痛症候群、またはトロポニン濃度の上昇を示す重大な冠状動脈狭窄に関連するその他の症状を懸念して検査のために入院しています3

残りの 85% の患者は、心筋梗塞やその他の高リスク診断が ED で除外されており、重大な心臓有害事象 (MACE: 死亡、心筋梗塞、血行再建) の短期リスクは 2.5% 以下です 1,4 、5。 最近のガイドラインでは、MACE のリスクが低い患者は、最初の病院受診時に冠動脈疾患を診断するために追加の検査を受ける必要がないことが強調されています。 しかし、カナダでは、これらの患者の 40% もの人が、ED 退院後に未診断の冠状動脈疾患をスクリーニングするために外来心臓検査に紹介されています 4,6-8。 米国では、MACE のリスクが低い患者の最大 70% が、多くの場合 12 ～ 14、35 歳の入院患者として追加検査を受けています。 これは医療リソースの非効率的な使用です。 この価値の低い検査パターンは、MACEのリスクを過大評価する時代遅れのリスクスコアへの依存、または伝統的な冠動脈疾患の危険因子の存在に基づく冠動脈疾患の検査前確率の「直感」推定の使用によって引き起こされています。

私たちの目的は、MIが除外されED退院が検討されている胸痛のあるED患者の30日間MACEを正確に予測するための新しいリスク予測ツールを導き出し、内部で検証することです。 このリスク予測ツールは、胸痛に対する徹底的な ED 評価後、どの患者に追加の心臓血管検査を勧めるべきかについて、合理的で費用効果の高い決定を導きます。 この新しいリスク スコアは、高感度トロポニン検査を統合することにより、既存のリスク スコアと比較して革新的であり、特に性別および性に関連する危険因子、および既存の冠動脈疾患の存在を考慮しています。

メソッド

われわれは、リスクスコア開発に広く受け入れられている方法42に従い、前向き多施設観察コホート研究を用いて、MIが除外された胸痛のあるED患者の30日間MACEを予測するための新規リスクスコアを導出し、内部検証する予定である。

設定

募集は、カナダ全土の大規模大学病院の救急部門で行われます。フットヒルズ メディカル センター、サウス ヘルス キャンパス、ロッキービュー総合病院、カルガリー。ロンドン健康科学センター (大学およびビクトリアキャンパス)、ロンドン。キングストン健康科学センター、キングストン;シナイ・ヘルス、トロント;サニーブルック病院、トロント。オタワ病院（市立キャンパスおよび一般キャンパス）、オタワ。バンクーバー総合病院およびセントポール病院、バンクーバー、QEII 健康科学センター、ハリファックス。 これらの各救急病院では、年間 60,000 人を超える患者を対象とした国勢調査が行われており、その中には毎年胸痛の評価を受ける患者が少なくとも 3,000 人含まれています。 連続する患者は、ほとんどの施設で年中無休、午前 8 時から午後 8 時まで研究スタッフが ED にいる間に募集されます。 ED の医師は、研究スタッフがいない時間帯に、研究スタッフから独立してデータを収集するよう求められます。 対象となる患者は、ED 臨床医による通常のケアを受けることができます。 心電図検査と臨床検査は通常の診療と同様に実施されます。

この研究は、カナダ緊急研究ネットワークのデータ収集および管理インフラストラクチャを活用します ()。 これはカナダ最大のED研究ネットワークであり、カナダの50のEDでSARS-CoV-2の検査を受けた患者のデータを系統的に収集するために設立された。 CEDRN は、SARS-CoV-2 の検査を受けた 203,000 人を超える患者に関するデータを蓄積しており、そのデータは、さまざまな 新型コロナウイルス関連のアウトカムのリスク スコアを作成するために使用されています 46-48。 CEDRN には、確立された REDCap データ管理プラットフォームと安全な分析環境があります。

経済的サポート、研究登録および倫理審査

このプロジェクトは、カナダ健康研究研究所 (CIHR、PJT-191778) からのプロジェクト助成金によって支援されています。

このプロトコールは、インフォームド・コンセントの要件を免除して、カルガリー大学共同健康研究倫理委員会 (REB-24-0536) によって承認されました。 この研究は、すべての参加施設での同意要件の免除とともに承認されます。

患者集団

我々は、胸痛や冠状動脈疾患と一致する症状を訴えて救急外来を受診するが、心筋梗塞や明確な代替診断を持たない成人患者（25歳以上）を登録する。 私たちの年齢カットオフは先行文献と一致しており、25 歳未満の症候性冠動脈疾患のリスクが非常に低いことを示しています。

包含基準

1. 胸痛または心虚血の疑いの症状。
2. 25歳以上。
3. Hs-cTn 濃度が MI49 の第 4 世界共通定義に規定されている心筋梗塞の診断基準を下回っている。

除外基準

1. 急性虚血性ECG変化（STセグメントの上昇または低下、新たなT波反転、新たな左脚ブロック、ウェレン/デウィンターT波）。
2. ED で特定された代替診断 (例: 肺炎、肺塞栓症、大動脈解離、膵炎;周囲/心筋炎)。
3. 過去 30 日間に急性冠症候群または血行再建術が行われた。
4. 治療を担当する臨床医あたりの予想余命は 6 か月未満。

参加者の募集 対象となる患者は、選択バイアスを制限するために、参加者に最小限のリスクしか及ぼさない研究に関するカナダの研究倫理<REF TCPS2>ガイドラインに従って、同意の放棄を使用して登録されます。 データ収集の変数と結果

症候性冠状動脈疾患の検査前確率を含む症状および臨床変数は、ED 医師によって記録されます。 医師からのデータ収集には、施設固有のワークフローに応じて、いくつかのアプローチが使用されます。 サイトは次の組み合わせを使用します。1) サイトの電子医療記録または ED に掲載されている QR コードからリンクされた REDCap データ収集ツールへの直接データ入力。 2) 医師が記録したすべての変数を含む標準化された臨床文書テンプレート。 3) 現場調査スタッフが REDCap に転記する紙のデータ収集フォーム。 4) スタッフまたは患者が記入したデータ収集フォームが医師によって検証され、医師が特定の分野に記入したもの。 人口統計、心電図、および検査結果は、地元の研究スタッフによるインデックス ED 訪問時に記入される ED データ収集フォームに記録されます。 適格患者を逃した患者の人口統計は、選択バイアスがないことを検証するために定量化されます。

結果

この予測ツールの主な結果は、救急外来受診後 30 日以内の MACE の発生率です。 MACEは、全死因死亡、MI、または血行再建（非選択的冠動脈バイパス移植または経皮的冠動脈インターベンション）として定義されます。 副次的アウトカムには、個々の MACE 要素、つまり全死因死亡率、MI、および最初の ED 来院から 90 日以内の血行再建が含まれます。

結果は、まず参加病院の健康記録と管理データベースを照会することによって確認されます。 このアプローチは、このチームによって実施された以前の研究で堅牢であり、参加施設が地理的地域の冠状動脈血行再建センターであるため、ほとんどの結果が特定されるでしょう。 参加施設の外で発生した転帰は、カナダ保健情報研究所を介して州の人口動態統計、退院抄録データベース (DAD) および全国外来診療報告システム (NACRS) データベースにリンクすることによって確認されます。これらの管理データ ソースを使用した心血管転帰識別アルゴリズムは以前に検証され、先行研究で使用されています7、8、56。 すべての結果は、心臓専門医と救急医で構成される委員会によって集中的に判断されます。

データフローと管理

PopDataBC の安全な研究環境に収容されている CEDRN の REDCap ベースのデータ管理プラットフォームは、データ管理と分析に使用されます。 すべてのデータは、医師によって直接入力されるか、参加施設によって REDCap 電子データ キャプチャ プラットフォームを使用して開発された電子症例報告フォームに入力されます。

REDCap データベース内でデータ品質保証が完了した後、データは PopDataBC にある安全な研究環境に転送されます。 この安全な研究環境は、電子アクセス キーを持つ研究アナリストのみがアクセスでき、分析プラットフォームとして使用されます。

参加者の識別子は REDCap データベースに転送されません。 各施設は、参加者固有の研究 ID とリンク用の州の健康番号を含むマスター研究リストを保持します。

施設は、このマスター リストを CEDRN 州の調整サイト (バンクーバー総合病院/UBC、フットヒルズ メディカル センター/カルガリー大学、キングストン総合病院/KGH) に転送します。 これはその後、管理データセットにリンクするために CIHI に安全に送信されます。 その後、CIHI は匿名化された結果データ (参加者固有の研究 ID のみを含む) を PopDataBC の安全な研究環境に安全に転送します。

3.6 分析: 予測ルールの導出と内部検証

記述統計 (平均、標準偏差、頻度、および/またはパーセンテージ) は、患者の人口統計および臨床的特徴を要約するために使用されます。 患者の人口統計および臨床的特徴は、患者が 30 日間 MACE を発症する確率を予測するために使用されます。

連続予測変数の場合、制限付き 3 次スプラインと黄土関数を使用して、各連続変数と MACE 結果の間の関係の最も適切な関数形式を評価します。 Hs-cTn はさまざまな方法 (例: 絶対値、定量限界の倍数、絶対濃度ではなく 99 パーセンタイルの割合、ベースラインからの絶対/相対変化) でモデル化されます。 チームメンバーはこれまでに、さまざまな hs-cTn アッセイを組み合わせて予後ツールを開発できる分析アプローチを開発しました 57。 トロポニン変数の各機能形態と結果との関連性が定量化され、結果と最も強い関連性を持つトロポニン変数が多変数モデルに含まれます。 多数の候補変数による過学習を防止し、ベッドサイドで簡単に使用できるユーザーフレンドリーなリスク スコアを開発するために、いくつかの変数を組み合わせて複合予測子を作成することがあります。 たとえば、すべての冠動脈リスク因子をモデルに含めるのではなく、モデルに個々のリスク因子を含めるのではなく、3 つ以上の冠動脈リスク因子の存在を示す複合カテゴリ変数を作成します。 すべての詳細な症状変数を含めるのではなく、複合「古典的な狭心症症状」変数を作成することもできます。 これらは、エンドユーザーにとっての実用性と実用性を確保するために、専門の臨床医の意見をもとに作成されます。

MACE リスク予測モデルは、候補予測因子として患者の人口統計および臨床的特徴を含むロジスティック回帰モデルを使用して開発されます。 現在の証拠は、回帰モデルがリスク予測のための機械学習アルゴリズムと同等の予測精度を持っていることを示唆しています58,59。 モデルの予測精度を最大化する最も節約された予測子のセットを適合させるために、LASSO 法が使用されます。 LASSO は、過学習を軽減するために変数の選択と係数の縮小を同時に実現する、ペナルティ付きの推定手法です60。 この選択と縮小のプロセスを通じて、LASSO は共線性を効果的に処理することもできます。 性別と他の予測変数間の相互作用が定量化され、必要に応じて性別固有のモデルが作成されます。

モデルの識別性能は、感度、特異度、受信者動作特性曲線下面積 (AUC)、および F1 スコアを使用して評価されます。 データセットの不均衡を考慮するため、ロジスティック回帰に基づく各個人の分類は、各個人の誤分類に対するペナルティとして、「イベント」グループと「イベントなし」グループのサイズの比の逆数を使用して重み付けされます。 たとえば、30 日間で MACE のリスクが高い患者を誤分類した場合のコストは、MACE のリスクが低い個人を誤分類した場合のコストよりも高くなります。 モデルのキャリブレーション パフォーマンスは、Brier スコアを使用してグラフで導出されます。 後者では、モデル予測確率の十分位数にわたる結果の予測比率と観測された比率をグラフで比較します。

30 日間の MACE リスク モデルを内部的に検証するには、10 倍の相互検証を繰り返し使用します。 これは、データをランダムに 9:1 の比率に分割し、データの 9/10 でモデルを再トレーニングし、10/10 で精度を推定することによって行われます。 このプロセスを 10 回繰り返します。 モデルの最終的な精度は、平均識別およびキャリブレーション尺度 (AUC、感度、特異度、F1 スコア、Brier スコア) として取得されます。 今後の研究では、時間的および地理的に異なる適格患者コホートでトレーニングされたモデルを外部的に検証する予定です。

整数ベースのリスク スコアは、回帰係数ベースのポイント スコアを生成することにより、予測モデルから作成されます 61,62。 これにより、各予測子の各レベルに整数値が割り当てられるため、患者のリスクの推定が簡素化され、臨床医は整数を合計することでリスクを簡単に推定できるようになります。 整数ベースのスコアの識別と校正は上記のように評価され、さまざまなスコアカットオフでの感度と特異度が定量化されます。

ネット再分類指数と決定曲線分析を使用して、新しいリスク スコア (感度、特異度、低リスクとして分類された患者の割合) のパフォーマンスを既存のリスク スコアと比較します。 整数ベースのリスクスコアに基づいて、観察された医師の紹介パターンと予想される紹介パターンを比較します。 また、検査パターンに起因する転帰率の違いを特定するために、外来検査率によって施設を階層化する感度分析も実施します。また、紹介率の高い施設と低い施設からのサンプルのリスクスコアを検証するために二次分析も実施します。 すべての分析は、Python ソフトウェア (バージョン 2.7、www.python.org で入手可能) を使用して実行されます。 および R (R-project.org)。 PopDataBC は、安全な研究環境内での分析のために RStudio を統合しています。

3.7 サンプルサイズと精度

現在のリスクスコアは、hs-cTn 検査と組み合わせて使用​​した場合、特異度は 60% 以下です29。 私たちの目標は、特異度 70% のスコアを開発することです。 この分析は、一定の感度を維持しながら特異性を最大化するように設計されています。 我々は、二分化スコアの目標感度を 98.5% と提案します。これは、他のリスクスコアが開発されている基準であり 24,26 であり、心臓イベントの見逃しに対して救急医が文書化している 1 ～ 2% のリスク許容度に近似しているためです 64。 私たちのリードサイトからの 1,184 人の患者研究のデータ 50,51 は、高感度トロポニンを使用して除外された MI 患者の 30 日間 MACE リスクが約 2.5% であることを示唆しています。 サンプルサイズを計算する目的で、コホートの 30 日 MACE リスクを保守的に 2% と推定します。これには、目標感度付近で許容可能な精度を確保するには大規模なコホートが必要です。 127 件のイベントを含む 6,350 人の患者のサンプルでは、​​二分化リスク スコアの目標感度 98.5% 付近で許容可能な精度が得られます。 この研究は、特異性に関しては圧倒的であり、特異性点推定値の範囲に関して優れた精度を示します。 付録 3 では、サンプル サイズと 30 日 MACE 率のさまざまな組み合わせによる感度と特異度のさまざまな組み合わせに関する精度について詳しく説明します。 各参加施設は、以前の観察研究で胸痛のある患者を募集した経験があります1,4,41,50-52,63,65,66。 以前の研究では、各施設は年間約 600 人の患者を募集することができました。 合計サンプルサイズ 6,350 人の患者を達成するには、10 施設で保守的に 18 か月の患者募集が必要になります。