Entwicklung eines neuartigen Risikovorhersagetools für Patienten in der Notaufnahme mit Symptomen einer koronaren Herzkrankheit

Hintergrund

Brustschmerzen und Symptome einer koronaren Herzkrankheit sind ein häufiger Grund für die Vorstellung in einer Notaufnahme <REF>. Die zentrale klinische Frage, die in der Notaufnahme behandelt wird, ist, ob diese Patienten einen akuten Myokardinfarkt (MI) haben, der mit einem 30-Tage-Mortalitätsrisiko von 6,1 %2 verbunden ist. Daher werden Patienten, die sich mit Brustschmerzen und Symptomen eines möglichen Myokardinfarkts in der Notaufnahme vorstellen, in der Regel umfangreichen Untersuchungen unterzogen, einschließlich klinischer Beurteilung und Tests mit Elektrokardiogrammen und Blut-Herz-Troponin-Messung. Von den Patienten, die in der Notaufnahme auf Brustschmerzen untersucht werden, wird bei bis zu 10 % ein Myokardinfarkt diagnostiziert und sie werden ins Krankenhaus eingeliefert. Weitere 5 % werden zu Untersuchungen zugelassen, weil sie eine instabile Angina pectoris, ein Brustschmerzsyndrom oder andere Symptome im Zusammenhang mit einer kritischen Koronarstenose haben, die sich in einem Anstieg der Troponinkonzentration manifestieren3

Die verbleibenden 85 % der Patienten, bei denen ein Herzinfarkt und andere Hochrisikodiagnosen in der Notaufnahme ausgeschlossen wurden, haben ein kurzfristiges Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE: Tod, Herzinfarkt oder Revaskularisation) von 2,5 % oder weniger1,4 ,5. Jüngste Richtlinien bekräftigen, dass Patienten mit geringem MACE-Risiko sich bei ihrem ersten Krankenhausaufenthalt keinen zusätzlichen Tests zur Diagnose einer Koronarerkrankung unterziehen müssen. In Kanada werden jedoch bis zu 40 % dieser Patienten nach der Notaufnahme zu ambulanten Herztests überwiesen, um auf eine nicht diagnostizierte Koronarerkrankung zu untersuchen4,6-8. In den Vereinigten Staaten werden bis zu 70 % der Patienten mit geringem MACE-Risiko zusätzlichen Tests unterzogen, oft als stationäre Patienten zwischen 12 und 14 Jahren,35. Dies ist eine ineffektive Nutzung der Gesundheitsressourcen. Dieses Testmuster mit niedrigem Wert beruht auf der Abhängigkeit von veralteten Risikobewertungen, die das MACE-Risiko überschätzen, oder auf der Verwendung einer „Bauchgefühl“-Schätzung der Wahrscheinlichkeit einer Koronarerkrankung vor dem Test, basierend auf dem Vorhandensein traditioneller Risikofaktoren für Koronarerkrankungen.

Unser Ziel ist es, ein neuartiges Risikovorhersagetool abzuleiten und intern zu validieren, um die 30-Tage-MACE bei ED-Patienten mit Brustschmerzen, bei denen ein Myokardinfarkt ausgeschlossen wurde und für die eine Entlassung aus der ED in Betracht gezogen wird, genau vorherzusagen. Dieses Tool zur Risikovorhersage hilft bei rationalen und kosteneffektiven Entscheidungen darüber, welche Patienten nach einer gründlichen ED-Untersuchung auf Brustschmerzen für zusätzliche Herz-Kreislauf-Tests überwiesen werden sollten. Dieser neue Risiko-Score wird im Vergleich zu bestehenden Risiko-Scores eine Innovation darstellen, indem er hochempfindliche Troponin-Tests integriert, die insbesondere das Geschlecht und geschlechtsbezogene Risikofaktoren sowie das Vorliegen einer bereits bestehenden koronaren Herzkrankheit berücksichtigen.

Methoden

Wir werden allgemein anerkannte Methoden zur Entwicklung von Risikoscores42 befolgen, um mithilfe einer prospektiven, multizentrischen Beobachtungskohortenstudie einen neuartigen Risikoscore für die Vorhersage von 30-Tage-MACE bei ED-Patienten mit Brustschmerzen, bei denen ein Myokardinfarkt ausgeschlossen wurde, abzuleiten und intern zu validieren.

Einstellung

Die Rekrutierung erfolgt in den Notaufnahmen großer akademischer Krankenhäuser in ganz Kanada: Foothills Medical Centre, South Health Campus und Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (Universitäts- und Victoria-Campus), London; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook Hospital, Toronto; das Ottawa Hospital (bürgerlicher und allgemeiner Campus), Ottawa; Vancouver General und St. Paul's Hospitals, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. In jeder dieser Notaufnahmen werden jährlich über 60.000 Patienten gezählt, darunter mindestens 3.000 Patienten, die jährlich auf Brustschmerzen untersucht werden. Aufeinanderfolgende Patienten werden rekrutiert, während das Forschungspersonal an den meisten Standorten von 8 bis 20 Uhr, sieben Tage die Woche, in der Notaufnahme anwesend ist. Notärzte werden gebeten, während der Stunden, in denen das Forschungspersonal nicht anwesend ist, unabhängig vom Forschungspersonal Daten zu sammeln. Berechtigte Patienten erhalten die übliche Pflege durch die ED-Kliniker. EKG- und Labortests werden gemäß der üblichen klinischen Praxis durchgeführt.

Diese Studie wird die Datenerfassungs- und Verwaltungsinfrastruktur des Canadian Emergency Research Network () nutzen. Dies ist Kanadas größtes ED-Forschungsnetzwerk, das gegründet wurde, um systematisch Daten von Patienten zu sammeln, die in 50 kanadischen Notaufnahmen auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Das CEDRN hat Daten von über 203.000 auf SARS-CoV-2 getesteten Patienten gesammelt und die Daten wurden zur Entwicklung von Risikobewertungen für eine Vielzahl von COVID-bezogenen Folgen46-48 verwendet. CEDRN verfügt über eine etablierte REDCap-Datenverwaltungsplattform und eine sichere Analyseumgebung.

Finanzielle Unterstützung, Studienregistrierung und Ethikprüfung

Dieses Projekt wird durch ein Projektstipendium der Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778) unterstützt.

Das Protokoll wurde vom Conjoint Health Research Ethics Board der University of Calgary (REB-24-0536) unter Verzicht auf das Erfordernis einer Einwilligung nach Aufklärung genehmigt. Die Studie wird unter Verzicht auf die Einwilligungspflicht aller teilnehmenden Institutionen genehmigt.

Patientenpopulation

Wir werden erwachsene Patienten (Alter > 25) aufnehmen, die sich in der Notaufnahme mit Brustschmerzen oder Symptomen im Zusammenhang mit einer Koronarerkrankung vorstellen, aber keinen Myokardinfarkt oder eine eindeutige alternative Diagnose haben. Unsere Altersgrenze stimmt mit der bisherigen Literatur überein und zeigt ein sehr geringes Risiko einer symptomatischen Koronarerkrankung unter 25 Jahren.

Einschlusskriterien

1. Symptome von Brustschmerzen oder Verdacht auf Herzischämie;
2. Alter 25 oder älter;
3. Hs-cTn-Konzentration unterhalb der diagnostischen Kriterien für einen Myokardinfarkt, wie in der vierten universellen Definition des MI49 angegeben;

Ausschlusskriterien

1. Akute ischämische EKG-Veränderungen (Hebung oder Senkung des ST-Segments, neue T-Wellen-Inversion, neuer Linksschenkelblock; Wellen-/DeWinter-T-Wellen);
2. In der Notaufnahme identifizierte alternative Diagnose (z. B. Lungenentzündung, Lungenembolie, Aortendissektion, Pankreatitis; Peri/Myokarditis);
3. Akutes Koronarsyndrom oder Revaskularisation in den letzten 30 Tagen;
4. Erwartete Lebensdauer < 6 Monate pro behandelndem Arzt.

Rekrutierung von Teilnehmern Berechtigte Patienten werden unter Verwendung einer Einwilligungsverzichtserklärung aufgenommen, die den kanadischen Richtlinien zur Forschungsethik <REF TCPS2> für Forschung entspricht, die nur ein minimales Risiko für die Teilnehmer darstellt, um Auswahlverzerrungen zu begrenzen. Variablen und Ergebnisse der Datenerfassung

Symptome und klinische Variablen, einschließlich der Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Koronarerkrankung vor dem Test, werden von ED-Ärzten aufgezeichnet. Bei der Datenerfassung durch Ärzte werden je nach standortspezifischen Arbeitsabläufen verschiedene Ansätze zum Einsatz kommen. Die Standorte verwenden eine Kombination aus: 1) Direkter Dateneingabe in ein REDCap-Datenerfassungstool, das über die elektronische Krankenakte des Standorts oder über im ED veröffentlichte QR-Codes verknüpft ist; 2) Standardisierte Vorlagen für die klinische Dokumentation, die alle vom Arzt erfassten Variablen enthalten; 3) Datenerfassungsformulare in Papierform, die vom Forschungspersonal vor Ort in REDCap übertragen werden müssen; 4) Von Mitarbeitern oder Patienten ausgefüllte Datenerfassungsformulare, die von Ärzten überprüft wurden, wobei der Arzt bestimmte Felder ausfüllt. Demografische Daten, EKG- und Laborergebnisse werden auf einem ED-Datenerfassungsformular aufgezeichnet, das beim Index-ED-Besuch durch örtliches Forschungspersonal ausgefüllt wird. Die demografischen Daten aller verpassten infrage kommenden Patienten werden quantifiziert, um das Fehlen einer Selektionsverzerrung zu überprüfen.

Ergebnisse

Das primäre Ergebnis für das Vorhersagetool wird die Inzidenz von MACE innerhalb von 30 Tagen nach dem Index-ED-Besuch sein. MACE ist definiert als Gesamtmortalität, Myokardinfarkt oder Revaskularisation (nicht-elektive koronare Bypass-Transplantation oder perkutane Koronarintervention). Zu den sekundären Ergebnissen zählen einzelne MACE-Komponenten: Gesamtmortalität, Myokardinfarkt und Revaskularisation innerhalb von 90 Tagen nach dem Indexbesuch in der Notaufnahme.

Die Ergebnisse werden zunächst durch Abfrage von Gesundheitsakten und Verwaltungsdatenbanken der teilnehmenden Krankenhäuser ermittelt. Dieser Ansatz hat sich in früheren Studien dieses Teams bewährt43,50–55 und wird die meisten Ergebnisse liefern, da die teilnehmenden Standorte die Koronarrevaskularisierungszentren für ihre geografische Region sind. Ergebnisse, die außerhalb der teilnehmenden Standorte auftreten, werden durch Verknüpfung mit den Vitalstatistiken der Provinz, der Discharge Abstract Database (DAD) und den Datenbanken des National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) über das Canadian Institute of Health Information ermittelt. Algorithmen zur Identifizierung kardiovaskulärer Ergebnisse unter Verwendung dieser administrativen Datenquellen wurden bereits validiert und in früheren Studien verwendet7,8,56. Alle Ergebnisse werden zentral von einem Ausschuss aus Kardiologen und Notärzten beurteilt.

Datenfluss und -verwaltung

Für die Datenverwaltung und -analyse wird die REDCap-basierte Datenverwaltungsplattform von CEDRN verwendet, die in einer sicheren Forschungsumgebung bei PopDataBC untergebracht ist. Alle Daten werden entweder direkt von Ärzten eingegeben oder von teilnehmenden Standorten in ein elektronisches Fallberichtsformular eingegeben, das mithilfe der elektronischen Datenerfassungsplattform REDCap entwickelt wurde.

Nach Abschluss der Datenqualitätssicherung innerhalb der REDCap-Datenbank werden die Daten in eine sichere Forschungsumgebung bei PopDataBC übertragen. Diese sichere Forschungsumgebung ist nur für Studienanalysten mit einem elektronischen Zugangsschlüssel zugänglich und wird als Analyseplattform verwendet.

Es werden keine Teilnehmerkennungen an die REDCap-Datenbank übertragen. An jedem Standort wird eine Master-Studienliste geführt, die zur Verknüpfung die eindeutige Studien-ID des Teilnehmers und die Gesundheitsnummer der Provinz enthält.

Die Standorte übertragen diese Masterliste an den koordinierenden Standort der CEDRN-Provinz (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Diese werden dann sicher an CIHI gesendet, um sie mit Verwaltungsdatensätzen zu verknüpfen. CIHI überträgt dann anonymisierte Ergebnisdaten (die nur die eindeutige Studien-ID des Teilnehmers enthalten) sicher an die sichere Forschungsumgebung PopDataBC.

3.6 Analyse: Ableitung von Vorhersageregeln und interne Validierung

Beschreibende Statistiken (Mittelwerte, Standardabweichung, Häufigkeit und/oder Prozentsätze) werden verwendet, um die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten zusammenzufassen. Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten werden verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einer 30-Tage-MACE bei den Patienten vorherzusagen.

Für kontinuierliche Prädiktoren werden eingeschränkte kubische Splines und Lössfunktionen verwendet, um die am besten geeignete funktionale Form der Beziehung zwischen jeder kontinuierlichen Variablen und dem MACE-Ergebnis zu bewerten. Hs-cTn wird auf unterschiedliche Weise modelliert (z. B. absoluter Wert, Vielfaches der Bestimmungsgrenze, Anteil des 99. Perzentils anstelle der absoluten Konzentration, absolute/relative Änderung gegenüber dem Ausgangswert). Die Teammitglieder haben zuvor analytische Ansätze entwickelt, die verschiedene hs-cTn-Assays kombinieren können, um ein prognostisches Tool zu entwickeln57. Die Assoziation jeder funktionellen Form der Troponinvariablen mit dem quantifizierten Ergebnis und die Troponinvariable mit der stärksten Assoziation mit dem Ergebnis werden in das multivariable Modell einbezogen. Um eine Überanpassung aufgrund einer großen Anzahl von Kandidatenvariablen zu verhindern und einen benutzerfreundlichen Risikoscore zu entwickeln, der einfach am Patientenbett verwendet werden kann, können einige Variablen zu zusammengesetzten Prädiktoren kombiniert werden. Anstatt beispielsweise alle koronaren Risikofaktoren in ein Modell einzubeziehen, erstellen wir eine zusammengesetzte kategoriale Variable, die das Vorhandensein von drei oder mehr koronaren Risikofaktoren angibt, anstatt jeden einzelnen Risikofaktor in das Modell einzubeziehen. Anstatt alle granularen Symptomvariablen einzubeziehen, können wir eine zusammengesetzte Variable „klassische Angina pectoris-Symptome“ erstellen. Diese werden unter Einbeziehung fachkundiger Ärzte erstellt, um die Sensibilität und Nützlichkeit für Endbenutzer sicherzustellen.

Das MACE-Risikovorhersagemodell wird unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells entwickelt, das die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten als mögliche Prädiktoren berücksichtigt. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Regressionsmodelle eine vergleichbare Vorhersagegenauigkeit wie maschinelle Lernalgorithmen für die Risikovorhersage haben58,59. Um den sparsamsten Satz von Prädiktoren anzupassen, der die Vorhersagegenauigkeit des Modells maximiert, wird die LASSO-Methode verwendet. LASSO ist eine bestrafte Schätztechnik, die gleichzeitig eine Variablenauswahl und eine Koeffizientenverkleinerung erreicht, um eine Überanpassung zu mildern60. Durch diesen Auswahl- und Schrumpfungsprozess kann LASSO auch Kollinearität effektiv bewältigen. Wechselwirkungen zwischen Geschlecht und anderen Prädiktorvariablen werden quantifiziert und, sofern angezeigt, geschlechtsspezifische Modelle erstellt.

Die Unterscheidungsleistung des Modells wird anhand von Sensitivität, Spezifität, der Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) und dem F1-Score bewertet. Um das Ungleichgewicht im Datensatz zu berücksichtigen, wird die Klassifizierung jedes Einzelnen auf der Grundlage der logistischen Regression gewichtet, wobei der Kehrwert des Verhältnisses der Größe der Gruppe „Ereignis“ zur Gruppe „Kein Ereignis“ als Strafe für die Fehlklassifizierung jedes Einzelnen verwendet wird. Beispielsweise sind die Kosten für die Fehlklassifizierung eines Patienten mit hohem MACE-Risiko innerhalb von 30 Tagen höher als die Kosten für die Fehlklassifizierung einer Person mit geringem MACE-Risiko. Die Kalibrierungsleistung des Modells wird mithilfe des Brier-Scores und grafisch abgeleitet. Im letzteren Fall werden wir den vorhergesagten und den beobachteten Anteil des Ergebnisses über Dezile der vom Modell vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten grafisch vergleichen.

Zur internen Validierung des 30-Tage-MACE-Risikomodells wird eine wiederholte 10-fache Kreuzvalidierung verwendet. Dies erfolgt durch zufällige Aufteilung der Daten im Verhältnis 9:1, Neutraining des Modells bei neun Zehnteln der Daten und Schätzung der Genauigkeit bei einem Zehntel. Dieser Vorgang wird 10 Mal wiederholt. Die endgültige Genauigkeit des Modells ergibt sich aus den durchschnittlichen Diskriminierungs- und Kalibrierungsmaßen (AUC, Sensitivität, Spezifität, F1-Score, Brier-Score). Wir werden das trainierte Modell in einer zukünftigen Studie in einer zeitlich und geografisch unterschiedlichen Kohorte geeigneter Patienten extern validieren.

Aus dem Vorhersagemodell wird ein ganzzahliger Risikoscore erstellt, indem auf Regressionskoeffizienten basierende Punktscores generiert werden61,62. Dies vereinfacht die Einschätzung des Patientenrisikos, indem jeder Ebene jedes Prädiktors ganzzahlige Werte zugewiesen werden, sodass Ärzte das Risiko durch Summieren ganzer Zahlen leicht einschätzen können. Die Unterscheidung und Kalibrierung des ganzzahligen Scores wird wie oben beschrieben bewertet und Sensitivität und Spezifität bei verschiedenen Score-Grenzwerten werden quantifiziert.

Wir werden die Leistung des neuen Risikoscores (Sensitivität, Spezifität, Anteil der als risikoarm eingestuften Patienten) mit bestehenden Risikoscores vergleichen, indem wir Netto-Reklassifizierungsindizes und Entscheidungskurvenanalysen verwenden. Wir werden beobachtete Überweisungsmuster von Ärzten mit erwarteten Überweisungsmustern vergleichen, die auf dem ganzzahlbasierten Risikoscore basieren. Wir werden außerdem Sensitivitätsanalysen durchführen, bei denen die Standorte nach ambulanten Testraten geschichtet werden, um Unterschiede in den Ergebnisraten zu identifizieren, die auf Testmuster zurückzuführen sind, und Sekundäranalysen durchführen, um den Risikoscore in Proben von Standorten mit hoher bzw. niedriger Überweisungsrate zu validieren. Alle Analysen werden mit der Python-Software (Version 2.7, verfügbar unter www.python.org) durchgeführt. und R (R-project.org). PopDataBC integriert RStudio zur Analyse in seine sichere Forschungsumgebung.

3.7 Stichprobengröße und Präzision

Aktuelle Risikoscores weisen, wenn sie in Verbindung mit hs-cTn-Tests verwendet werden, eine Spezifität von nicht mehr als 60 % auf29. Unser Ziel ist es, einen Score mit einer Spezifität von 70 % zu entwickeln. Diese Analyse ist darauf ausgelegt, die Spezifität zu maximieren und gleichzeitig eine feste Sensitivität beizubehalten. Wir schlagen eine Zielsensitivität von 98,5 % für einen dichotomisierten Score vor, da dies der Standard ist, nach dem andere Risikoscores entwickelt wurden24,26 und der dokumentierten Risikotoleranz von Notärzten von 1–2 % für übersehene kardiale Ereignisse entspricht64. Daten aus einer Studie mit 1184 Patienten an unserem Hauptstandort50,51 deuten darauf hin, dass das 30-Tage-MACE-Risiko bei Patienten mit MI, bei denen die Anwendung von hochempfindlichem Troponin ausgeschlossen wurde, etwa 2,5 % beträgt. Wir werden das 30-Tage-MACE-Risiko in unserer Kohorte zum Zweck der Stichprobengrößenberechnung konservativ auf 2 % schätzen, was eine große Kohorte erfordert, um eine akzeptable Präzision rund um unsere Zielsensitivität sicherzustellen. Eine Stichprobe von 6350 Patienten mit 127 Ereignissen würde eine akzeptable Präzision bei einer Zielsensitivität von 98,5 % für einen dichotomisierten Risikoscore ergeben. Die Studie wird hinsichtlich der Spezifität überbewertet und weist eine hervorragende Präzision in Bezug auf eine Reihe von Spezifitätspunktschätzungen auf. Anhang 3 beschreibt die Präzision verschiedener Kombinationen von Sensitivität und Spezifität mit unterschiedlichen Permutationen der Probengröße und der 30-Tage-MACE-Rate. Jeder teilnehmende Standort verfügt über Erfahrung in der Rekrutierung von Patienten mit Brustschmerzen in früheren Beobachtungsstudien1,4,41,50-52,63,65,66. In früheren Studien konnte jeder Standort etwa 600 Patienten pro Jahr rekrutieren. Um eine Gesamtstichprobengröße von 6350 Patienten zu erreichen, wird die Rekrutierung der zehn Standorte konservativ 18 Monate dauern.