Vývoj nového nástroje pro predikci rizik pro pacienty na pohotovosti Příznaky onemocnění koronárních tepen

Pozadí

Bolest na hrudi a příznaky onemocnění koronárních tepen jsou častou příčinou prezentace na pohotovostním oddělení <REF>. Klíčovou klinickou otázkou řešenou v ED je, zda tito pacienti mají akutní infarkt myokardu (IM), který je spojen s 30denním rizikem mortality 6,1 %2. Proto pacienti s bolestí na hrudi a příznaky možného infarktu myokardu typicky podstupují rozsáhlá vyšetření, včetně klinického hodnocení a testování pomocí elektrokardiogramů a měření srdečních troponinů v krvi. Mezi pacienty hodnocenými na ED pro bolest na hrudi je až 10 % diagnostikovaných s IM a přijati do nemocnice. Dalších 5 % je přijato k vyšetření kvůli obavám z nestabilní anginy pectoris, syndromu bolesti na hrudi nebo jiných příznaků spojených s kritickou koronární stenózou, která projevuje zvýšení koncentrace troponinu3

Zbývajících 85 % pacientů, kteří měli IM a další vysoce rizikové diagnózy vyloučené na ED, má krátkodobé riziko závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE: smrt, IM nebo revaskularizace) 2,5 % nebo méně1,4 ,5. Nedávná doporučení zdůrazňují, že pacienti s nízkým rizikem MACE nemusí podstupovat další testování k diagnostice koronárního onemocnění v době jejich prvního kontaktu s nemocnicí. V Kanadě je však až 40 % těchto pacientů po propuštění z ED odesláno k ambulantnímu kardiologickému vyšetření ke screeningu nediagnostikovaného koronárního onemocnění4,6-8. Ve Spojených státech až 70 % pacientů s nízkým rizikem MACE podstoupí další testování, často jako hospitalizovaní pacienti 12-14,35. Jedná se o neefektivní využívání zdrojů zdravotní péče. Tento model testování s nízkou hodnotou je řízen spoléháním se na zastaralá skóre rizik, která nadhodnocují riziko MACE, nebo použití odhadu pravděpodobnosti koronárního onemocnění před testem na základě „pocitu střeva“ na základě přítomnosti tradičních rizikových faktorů koronárních onemocnění.

Naším cílem je odvodit a interně ověřit nový nástroj pro predikci rizika k přesné predikci 30denního MACE u pacientů s ED s bolestí na hrudi, u kterých byl IM vyloučen a je zvažováno propuštění z ED. Tento nástroj pro predikci rizika povede k racionálním a nákladově efektivním rozhodnutím, podle kterých by pacienti měli být odesláni k dalším kardiovaskulárním vyšetřením po důkladném vyhodnocení bolesti na hrudi ED. Toto nové rizikové skóre bude inovovat ve srovnání se stávajícím rizikovým skóre integrací vysoce citlivých troponinových testů, konkrétně zohledňujících pohlaví a rizikové faktory související s pohlavím a přítomnost již existujícího onemocnění koronárních tepen.

Metody

Budeme se řídit široce uznávanými metodami pro vývoj rizikového skóre42, abychom odvodili a interně potvrdili nové rizikové skóre pro predikci 30denního MACE u pacientů s ED s bolestí na hrudi, u kterých byl vyloučen IM, pomocí prospektivní, multicentrické observační kohortové studie.

Nastavení

Nábor bude probíhat v ED velkých akademických nemocnic po celé Kanadě: Foothills Medical Center, South Health Campus a Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Center (University and Victoria Campuses), Londýn; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook Hospital, Toronto; nemocnice Ottawa (občanské a obecné kampusy), Ottawa; Vancouver General and St. Paul's Hospitals, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. Každá z těchto ED má roční sčítání více než 60 000 pacientů, včetně nejméně 3 000 pacientů, kteří ročně podstoupí hodnocení bolesti na hrudi. Po sobě jdoucí pacienti budou přijímáni za přítomnosti výzkumného personálu na ED, od 8:00 do 20:00, 7 dní v týdnu na většině pracovišť. Lékaři ED budou požádáni, aby sbírali data nezávisle na výzkumném personálu během hodin, kdy výzkumný personál není přítomen. Způsobilí pacienti obdrží obvyklou péči poskytovanou kliniky ED. EKG a laboratorní vyšetření budou prováděna podle obvyklé klinické praxe.

Tato studie využije sběr dat a infrastrukturu správy kanadské sítě pro výzkum mimořádných událostí (). Jedná se o největší kanadskou výzkumnou síť ED, která byla vytvořena za účelem systematického sběru dat o pacientech testovaných na SARS-CoV-2 na 50 kanadských ED. CEDRN's nashromáždil údaje o více než 203 000 pacientech testovaných na SARS-CoV-2 a jeho údaje byly použity k vytvoření rizikového skóre pro různé výsledky související s COVID46-48. CEDRN má zavedenou platformu pro správu dat REDCap a bezpečné analytické prostředí.

Finanční podpora, registrace ke studiu a etická revize

Tento projekt je podporován projektovým grantem Kanadského institutu pro výzkum zdraví (CIHR, PJT-191778).

Protokol byl schválen Etickým výborem Conjoint Health Research University of Calgary (REB-24-0536) s upuštěním od požadavku na informovaný souhlas. Studie bude schválena s upuštěním od požadavku souhlasu na všech zúčastněných institucích.

Populace pacientů

Zařadíme dospělé pacienty (ve věku > 25 let), kteří se dostaví na ED s bolestí na hrudi nebo symptomy odpovídajícími koronárnímu onemocnění, ale kteří nemají IM nebo jasnou alternativní diagnózu. Naše věková hranice je v souladu s předchozí literaturou a prokazuje velmi nízké riziko symptomatického koronárního onemocnění ve věku do 25 let.

Kritéria začlenění

1. Příznaky bolesti na hrudi nebo podezření na srdeční ischemii;
2. Věk 25 nebo starší;
3. koncentrace Hs-cTn pod diagnostickými kritérii pro infarkt myokardu, jak je uvedeno ve čtvrté univerzální definici MI49;

Kritéria vyloučení

1. Akutní ischemické změny na EKG (elevace nebo deprese ST segmentu, nová inverze T-vlny, Nová blokáda levého raménka; Wellenovy/DeWinterovy T vlny);
2. Alternativní diagnóza identifikovaná v ED (např. pneumonie, plicní embolie, disekce aorty, pankreatitida; peri/myokarditida);
3. Akutní koronární syndrom nebo revaskularizace v předchozích 30 dnech;
4. Očekávaná délka života < 6 měsíců na jednoho ošetřujícího lékaře.

Nábor účastníků Způsobilí pacienti budou zapsáni na základě zřeknutí se souhlasu v souladu s kanadskými směrnicemi o etice výzkumu <REF TCPS2> pro výzkum, který představuje pouze minimální riziko pro účastníky, aby se omezilo zkreslení výběru. Proměnné a výsledky sběru dat

Příznaky a klinické proměnné, včetně předtestové pravděpodobnosti symptomatického koronárního onemocnění, budou zaznamenány lékaři na ED. Sběr dat od lékařů bude využívat několik přístupů v závislosti na pracovních postupech specifických pro dané místo. Stránky budou používat kombinaci: 1) Přímé zadávání dat do nástroje pro sběr dat REDCap propojeného s elektronickým zdravotním záznamem stránky nebo z QR kódů zveřejněných v ED; 2) Standardizované šablony klinické dokumentace, které zahrnují všechny lékařem zaznamenané proměnné; 3) Papírové formuláře pro sběr dat, které mají být přepsány do REDCap pracovníky průzkumu místa; 4) Formuláře pro sběr dat vyplněné personálem nebo pacientem ověřené lékaři, přičemž konkrétní pole vyplňuje lékař. Demografické údaje, EKG a laboratorní výsledky budou zaznamenány do formuláře pro sběr dat ED, který místní výzkumní pracovníci vyplní při návštěvě indexu ED. Demografické údaje všech vynechaných vhodných pacientů budou kvantifikovány, aby se ověřila nepřítomnost zkreslení výběru.

Výsledky

Primárním výsledkem pro predikční nástroj bude výskyt MACE do 30 dnů po indexové návštěvě ED. MACE je definována jako mortalita ze všech příčin, IM nebo revaskularizace (neelektivní koronární bypass nebo perkutánní koronární intervence). Sekundární výsledky zahrnují jednotlivé složky MACE: mortalitu ze všech příčin, IM a revaskularizaci do 90 dnů od návštěvy indexové ED.

Výsledky budou zjišťovány nejprve dotazováním ve zdravotních záznamech a administrativních databázích zúčastněných nemocnic. Tento přístup byl robustní v předchozích studiích provedených tímto týmem43,50-55 a bude identifikovat většinu výsledků, protože zúčastněná místa jsou koronární revaskularizační centra pro jejich geografickou oblast. Výsledky, k nimž dochází mimo zúčastněná místa, budou zjišťovány propojením s provinčními vitálními statistikami, databázemi propouštěcích abstraktních databází (DAD) a národním systémem hlášení ambulantní péče (NACRS) prostřednictvím kanadského institutu zdravotnických informací) algoritmy identifikace kardiovaskulárních výsledků pomocí těchto administrativních zdrojů dat byly již dříve validovány a použity v předchozích studiích7,8,56. Všechny výsledky budou centrálně posuzovány komisí složenou z kardiologů a lékařů na pohotovosti.

Datový tok a řízení

Pro správu a analýzu dat bude použita platforma pro správu dat CEDRN založená na REDCap, umístěná v zabezpečeném výzkumném prostředí na PopDataBC. Všechna data budou buď přímo zadávána lékaři, nebo zadávána zúčastněnými místy do elektronického formuláře kazuistiky vyvinutého pomocí platformy elektronického sběru dat REDCap.

Po dokončení zajištění kvality dat v databázi REDCap budou data přenesena do zabezpečeného výzkumného prostředí v PopDataBC. Toto bezpečné výzkumné prostředí bude přístupné pouze studijním analytikům s elektronickým přístupovým klíčem a bude využíváno jako analytická platforma.

Do databáze REDCap nebudou přeneseny žádné identifikátory účastníků. Každé pracoviště bude uchovávat seznam hlavních studií obsahující jedinečné ID studie účastníka a provinční zdravotní číslo pro propojení.

Místa přenesou tento hlavní seznam do provinčního koordinačního místa CEDRN (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Center/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). To pak bude bezpečně odesláno do CIHI pro propojení s administrativními datovými sadami. CIHI pak bezpečně přenese deidentifikovaná výstupní data (obsahující pouze jedinečné ID studie účastníka) do zabezpečeného výzkumného prostředí PopDataBC.

3.6 Analýza: Odvození predikčního pravidla a interní validace

Pro shrnutí demografických a klinických charakteristik pacientů budou použity deskriptivní statistiky (průměry, směrodatná odchylka, frekvence a/nebo procenta). Demografické a klinické charakteristiky pacientů budou použity k predikci pravděpodobnosti pacientů, že budou mít 30denní MACE.

Pro spojité prediktory budou použity omezené kubické splajny a sprašové funkce k posouzení nejvhodnější funkční formy vztahu mezi každou spojitou proměnnou a výsledkem MACE. Hs-cTn bude modelován různými způsoby (např. absolutní hodnota, násobky meze kvantifikace, podíl 99. percentilu spíše než absolutní koncentrace, absolutní/relativní změna od výchozí hodnoty). Členové týmu již dříve vyvinuli analytické přístupy, které mohou kombinovat různé testy hs-cTn k vývoji prognostického nástroje57. Asociace každé funkční formy troponinové proměnné s kvantifikovaným výsledkem a troponinová proměnná mající nejsilnější asociaci s výsledkem bude zahrnuta do modelu více proměnných. Aby se zabránilo nadměrnému přizpůsobení kvůli velkému počtu kandidátských proměnných a aby se vytvořilo uživatelsky přívětivé skóre rizika, které lze snadno použít u lůžka, mohou být některé proměnné kombinovány do složených prediktorů. Například namísto zahrnutí všech koronárních rizikových faktorů do modelu vytvoříme složenou kategorickou proměnnou indikující přítomnost tří nebo více koronárních rizikových faktorů na rozdíl od zahrnutí každého jednotlivého rizikového faktoru do modelu. Namísto zahrnutí všech granulárních proměnných symptomů můžeme vytvořit složenou proměnnou „klasické anginózní symptomy“. Ty budou vytvořeny za přispění odborného lékaře, aby byla zajištěna citlivost a užitečnost pro koncové uživatele.

Model predikce rizika MACE bude vyvinut pomocí modelu logistické regrese, který zahrnuje demografické a klinické charakteristiky pacientů jako kandidátní prediktory. Současné důkazy naznačují, že regresní modely mají srovnatelnou prediktivní přesnost s algoritmy strojového učení pro predikci rizik58,59. Pro přizpůsobení co nejšetrnější sadě prediktorů, která maximalizuje prediktivní přesnost modelu, bude použita metoda LASSO. LASSO je metoda penalizovaného odhadu, která současně dosahuje variabilního výběru a smrštění koeficientu pro zmírnění nadměrného vybavení60. Prostřednictvím tohoto procesu výběru a smršťování může LASSO také efektivně zvládnout kolinearitu. Interakce mezi pohlavím a dalšími prediktorovými proměnnými budou kvantifikovány a budou-li indikovány, budou vytvořeny genderově specifické modely.

Diskriminační výkon modelu bude hodnocen pomocí senzitivity, specifičnosti, oblasti pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUC) a skóre F1. Aby se zohlednila nerovnováha v souboru dat, bude klasifikace každého jednotlivce na základě logistické regrese vážena pomocí převrácené hodnoty poměru velikosti „události“ ke skupině „žádná událost“ jako trestu za chybnou klasifikaci každého jednotlivce. Například náklady na chybnou klasifikaci pacienta s vysokým rizikem MACE za 30 dní budou vyšší než náklady na chybnou klasifikaci jedince s malým rizikem MACE. Kalibrační výkon modelu bude odvozen pomocí Brierova skóre a graficky. V druhém případě budeme graficky porovnávat předpokládaný a pozorovaný podíl výsledku napříč decily modelových předpokládaných pravděpodobností.

K interní validaci 30denního modelu rizika MACE bude použita opakovaná 10násobná křížová validace. To bude provedeno náhodným rozdělením dat do poměru 9:1, přeškolením modelu v devíti desetinách dat a odhadem přesnosti v jedné desetině. Tento proces se bude 10krát opakovat. Konečná přesnost modelu se získá jako průměrná diskriminační a kalibrační opatření (AUC, senzitivita, specificita, F1 skóre, Brierovo skóre). Trénovaný model externě ověříme v časově a geograficky odlišné kohortě vhodných pacientů v budoucí studii.

Z predikčního modelu bude vytvořeno celočíselné rizikové skóre generováním bodových skóre na základě regresního koeficientu61,62. To zjednoduší odhad rizika pacienta přiřazením celočíselných hodnot každé úrovni každého prediktoru, což lékařům umožní snadno odhadnout riziko sečtením celých čísel. Diskriminace a kalibrace celočíselného skóre budou vyhodnoceny tak, jak je uvedeno výše, a bude kvantifikována citlivost a specificita při různých hraničních hodnotách skóre.

Porovnáme výkonnost nového rizikového skóre (senzitivita, specificita, podíl pacientů klasifikovaných jako nízkorizikové) se stávajícím rizikovým skóre pomocí čistých reklasifikačních indexů a analýz rozhodovací křivky. Porovnáme pozorované vzory doporučení od lékaře s očekávanými vzory doporučení na základě celočíselného skóre rizika. Provedeme také analýzy citlivosti stratifikující místa podle četnosti ambulantního testování, abychom identifikovali jakékoli rozdíly ve výsledných hodnotách, které lze přičíst vzorcům testování, a provedeme sekundární analýzy k ověření rizikového skóre ve vzorcích z míst s vysokou vs. nízkou mírou doporučení. Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru Python (verze 2.7, dostupná na www.python.org) a R (R-project.org). PopDataBC integruje RStudio pro analýzu v rámci svého zabezpečeného výzkumného prostředí.

3.7 Velikost vzorku a přesnost

Současné rizikové skóre, pokud je použito ve spojení s testováním hs-cTn, nemá specificitu lepší než 60 %29. Naším cílem je vyvinout skóre se specificitou 70 %. Tato analýza je navržena tak, aby maximalizovala specificitu při zachování pevné citlivosti. Navrhujeme cílovou senzitivitu 98,5 % pro dichotomizované skóre, protože to je standard, podle kterého byla vypracována další riziková skóre24,26 a přibližuje se tolerancí k riziku zdokumentované lékaři pohotovostní péče 1–2 % pro zmeškané srdeční příhody64. Údaje ze studie s 1 184 pacienty z našeho hlavního pracoviště50,51 naznačují, že 30denní riziko MACE u pacientů s IM vyloučeným použitím vysoce citlivého troponinu je přibližně 2,5 %. Pro účely výpočtu velikosti vzorku budeme konzervativně odhadovat 30denní riziko MACE v naší kohortě na 2 %, což bude vyžadovat velkou kohortu, abychom zajistili přijatelnou přesnost kolem naší cílové citlivosti. Vzorek 6350 pacientů se 127 příhodami by poskytl přijatelnou přesnost kolem cílové citlivosti 98,5 % pro dichotomické skóre rizika. Studie bude překonaná z hlediska specifičnosti s vynikající přesností kolem řady bodových odhadů specifičnosti. Příloha 3 podrobně popisuje přesnost kolem různých kombinací citlivosti a specificity s různými permutacemi velikosti vzorku a 30denní četnosti MACE. Každé zúčastněné pracoviště má zkušenosti s náborem pacientů s bolestí na hrudi v předchozích observačních studiích1,4,41,50-52,63,65,66. Každé pracoviště dokázalo v předchozích studiích získat přibližně 600 pacientů ročně. K dosažení celkové velikosti vzorku 6350 pacientů bude deset pracovišť konzervativně vyžadovat 18 měsíců náboru.