Opracowanie nowego narzędzia do przewidywania ryzyka dla pacjentów oddziałów ratunkowych z objawami choroby wieńcowej

Tło

Ból w klatce piersiowej i objawy choroby wieńcowej są częstą przyczyną zgłoszeń na oddział ratunkowy <REF>. Kluczową kwestią kliniczną poruszoną na SOR jest to, czy u tych pacjentów występuje ostry zawał mięśnia sercowego (MI), który wiąże się z 30-dniowym ryzykiem zgonu wynoszącym 6,1%2. Dlatego też pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy z bólem w klatce piersiowej i objawami możliwego zawału serca zazwyczaj poddawani są szeroko zakrojonym badaniom, obejmującym ocenę kliniczną i badania za pomocą elektrokardiogramu i pomiaru troponiny sercowej we krwi. Wśród pacjentów ocenianych na SOR z powodu bólu w klatce piersiowej aż u 10% pacjentów trafia do szpitala z rozpoznanym zawałem serca. Kolejne 5% zostaje przyjętych na badania z powodu obaw związanych z niestabilną dławicą piersiową, zespołem bólowym w klatce piersiowej lub innymi objawami związanymi z krytycznym zwężeniem tętnicy wieńcowej, które objawiają się wzrostem stężenia troponiny3

U pozostałych 85% pacjentów, u których na SOR wykluczono zawał mięśnia sercowego lub inne diagnozy wysokiego ryzyka, ryzyko krótkotrwałego wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE: zgon, zawał serca lub rewaskularyzacja) wynosi 2,5% lub mniej1,4 ,5. Najnowsze wytyczne podkreślają, że pacjenci z niskim ryzykiem MACE nie muszą poddawać się dodatkowym badaniom w celu zdiagnozowania choroby wieńcowej podczas pierwszej wizyty w szpitalu. Jednak w Kanadzie aż 40% tych pacjentów jest kierowanych na ambulatoryjne badania kardiologiczne po wypisaniu z SOR w celu wykrycia niezdiagnozowanej choroby wieńcowej4,6-8. W Stanach Zjednoczonych aż 70% pacjentów z niskim ryzykiem MACE poddawanych jest dodatkowym badaniom, często w ramach hospitalizacji w wieku 12–14,35 lat. To nieefektywne wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej. Ten wzorzec testowy o niskiej wartości wynika z oparcia się na nieaktualnych wynikach ryzyka, które zawyżają ryzyko MACE, lub z wykorzystania przeczuć do oszacowania prawdopodobieństwa choroby wieńcowej przed badaniem, w oparciu o obecność tradycyjnych czynników ryzyka choroby wieńcowej.

Naszym celem jest opracowanie i wewnętrzna walidacja nowatorskiego narzędzia do przewidywania ryzyka, umożliwiającego dokładne przewidywanie 30-dniowego MACE u pacjentów SOR z bólem w klatce piersiowej, u których wykluczono zawał serca i u których rozważa się wypis ze SOR. To narzędzie do przewidywania ryzyka pomoże w racjonalnych i opłacalnych decyzjach, w oparciu o które pacjenci powinni być kierowani na dodatkowe badania sercowo-naczyniowe po dokładnej ocenie SOR z powodu bólu w klatce piersiowej. Ta nowa skala ryzyka będzie stanowić innowację w porównaniu z istniejącą skalą ryzyka poprzez zintegrowanie wysokoczułych testów troponinowych, uwzględniających w szczególności płeć i czynniki ryzyka związane z płcią oraz obecność istniejącej wcześniej choroby wieńcowej.

Metody

Będziemy stosować powszechnie przyjęte metody opracowywania oceny ryzyka42, aby uzyskać i wewnętrznie zweryfikować nową ocenę ryzyka w przewidywaniu 30-dniowego MACE u pacjentów SOR z bólem w klatce piersiowej, u których wykluczono zawał serca, przy użyciu prospektywnego, wieloośrodkowego obserwacyjnego badania kohortowego.

Ustawienie

Rekrutacja będzie odbywać się na oddziałach ratunkowych dużych szpitali akademickich w całej Kanadzie: Foothills Medical Centre, South Health Campus i Rockyview General Hospital w Calgary; London Health Sciences Centre (kampusy uniwersyteckie i Victoria), Londyn; Centrum Nauk o Zdrowiu w Kingston, Kingston; Zdrowie Synaju, Toronto; Szpital Sunnybrook w Toronto; Szpital Ottawa (kampusy obywatelskie i ogólne), Ottawa; Szpitale Vancouver General i St. Paul's, Vancouver; Centrum Nauk o Zdrowiu QEII, Halifax. W każdym z tych oddziałów ratunkowych co roku spisuje się ponad 60 000 pacjentów, w tym co najmniej 3000 pacjentów poddawanych corocznej ocenie pod kątem bólu w klatce piersiowej. Kolejni pacjenci będą rekrutowani, gdy personel badawczy będzie obecny na SOR, w większości ośrodków w godzinach 8:00–20:00, 7 dni w tygodniu. Lekarze oddziałów ratunkowych zostaną poproszeni o gromadzenie danych niezależnie od personelu badawczego w godzinach, w których personel badawczy jest nieobecny. Kwalifikujący się pacjenci będą objęci standardową opieką zapewnianą przez lekarzy SOR. Badania EKG i badania laboratoryjne zostaną wykonane zgodnie ze zwykłą praktyką kliniczną.

W badaniu tym wykorzystana zostanie infrastruktura gromadzenia i zarządzania danymi Kanadyjskiej Sieci Badań nad Kryzysami (Canadian Emergency Research Network). Jest to największa w Kanadzie sieć badawcza SOR, utworzona w celu systematycznego gromadzenia danych na temat pacjentów badanych na obecność SARS-CoV-2 w 50 kanadyjskich oddziałach ratunkowych. CEDRN zgromadził dane na temat ponad 203 000 pacjentów przebadanych na obecność SARS-CoV-2 i wykorzystano je do opracowania oceny ryzyka dla różnych wyników związanych z Covid-1946-48. CEDRN posiada ugruntowaną platformę zarządzania danymi REDCap i bezpieczne środowisko analityczne.

Wsparcie finansowe, rejestracja na badanie i ocena etyczna

Projekt ten jest wspierany w ramach grantu projektowego przyznanego przez Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem (CIHR, PJT-191778).

Protokół został zatwierdzony przez Wspólną Radę ds. Etyki Badań nad Zdrowiem Uniwersytetu Calgary (REB-24-0536), ze zrzeczeniem się wymogu świadomej zgody. Badanie zostanie zatwierdzone ze zwolnieniem z wymogu zgody we wszystkich uczestniczących instytucjach.

Populacja pacjentów

Do badania będziemy włączać dorosłych pacjentów (w wieku > 25 lat) zgłaszających się na oddział ratunkowy z bólem w klatce piersiowej lub objawami wskazującymi na chorobę wieńcową, ale bez zawału serca lub jasnej diagnozy alternatywnej. Zastosowana przez nas granica wieku jest zgodna z wcześniejszą literaturą i wskazuje na bardzo niskie ryzyko objawowej choroby wieńcowej poniżej 25. roku życia.

Kryteria włączenia

1. Objawy bólu w klatce piersiowej lub podejrzenia niedokrwienia serca;
2. Wiek 25 lat lub więcej;
3. stężenie Hs-cTn poniżej kryteriów diagnostycznych zawału mięśnia sercowego, jak określono w Czwartej Powszechnej Definicji MI49;

Kryteria wykluczenia

1. Ostre niedokrwienne zmiany w EKG (uniesienie lub obniżenie odcinka ST, nowe odwrócenie załamka T, nowy blok lewej odnogi pęczka Hisa, załamki T Wellena/DeWintera);
2. Diagnoza alternatywna zidentyfikowana na SOR (np. zapalenie płuc, zatorowość płucna, rozwarstwienie aorty, zapalenie trzustki; zapalenie około/mięśnia sercowego);
3. Ostry zespół wieńcowy lub rewaskularyzacja w ciągu ostatnich 30 dni;
4. Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy na lekarza prowadzącego.

Rekrutacja uczestników Kwalifikujący się pacjenci zostaną zapisani na podstawie zrzeczenia się zgody, zgodnie z kanadyjskimi wytycznymi dotyczącymi etyki badawczej <REF TCPS2> dotyczącymi badań, które stwarzają jedynie minimalne ryzyko dla uczestników, aby ograniczyć stronniczość w zakresie selekcji. Zmienne i wyniki gromadzenia danych

Lekarze SOR rejestrują objawy i zmienne kliniczne, w tym prawdopodobieństwo wystąpienia objawowej choroby wieńcowej przed badaniem. Gromadzenie danych od lekarzy będzie obejmowało kilka podejść, w zależności od procedur pracy specyficznych dla ośrodka. Witryny będą wykorzystywać kombinację: 1) Bezpośredniego wprowadzania danych do narzędzia do gromadzenia danych REDCap połączonego z elektroniczną dokumentacją medyczną witryny lub kodami QR zamieszczonymi na SOR; 2) Standaryzowane szablony dokumentacji klinicznej, które obejmują wszystkie zmienne zarejestrowane przez lekarza; 3) Papierowe formularze gromadzenia danych, które mają zostać przepisane do REDCap przez personel badawczy; 4) Formularze zbierania danych wypełniane przez personel lub pacjenta, zweryfikowane przez lekarzy, z wypełnieniem przez lekarza określonych pól. Wyniki demograficzne, EKG i laboratoryjne zostaną zapisane w formularzu gromadzenia danych na SOR, wypełnianym podczas wizyty indeksowej na SOR przez lokalny personel badawczy. Dane demograficzne wszystkich pominiętych kwalifikujących się pacjentów zostaną określone ilościowo w celu sprawdzenia braku błędu selekcji.

Wyniki

Podstawowym wynikiem narzędzia prognozującego będzie częstość występowania MACE w ciągu 30 dni od wizyty na SOR. MACE definiuje się jako śmiertelność ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzację (nieplanowe pomostowanie wieńcowe lub przezskórna interwencja wieńcowa). Drugorzędne wyniki obejmują poszczególne elementy MACE: śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca i rewaskularyzację w ciągu 90 dni od wizyty na SOR.

Wyniki zostaną najpierw ustalone poprzez przeszukanie dokumentacji zdrowotnej i administracyjnych baz danych uczestniczących szpitali. Podejście to sprawdziło się we wcześniejszych badaniach przeprowadzonych przez ten zespół43,50-55 i umożliwi określenie większości wyników, ponieważ uczestniczące ośrodki to ośrodki rewaskularyzacji wieńcowej w swoim regionie geograficznym. Wyniki występujące poza uczestniczącymi ośrodkami zostaną potwierdzone poprzez połączenie z prowincjonalnymi statystykami życiowymi, bazami danych streszczenia wypisów (DAD) i bazami danych Krajowego systemu raportowania opieki ambulatoryjnej (NACRS) za pośrednictwem Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu). Algorytmy identyfikacji wyników leczenia sercowo-naczyniowego wykorzystujące te źródła danych administracyjnych zostały wcześniej sprawdzone i wykorzystane we wcześniejszych badaniach7,8,56. Wszystkie wyniki będą oceniane centralnie przez komisję złożoną z kardiologów i lekarzy medycyny ratunkowej.

Przepływ i zarządzanie danymi

Do zarządzania danymi i analizy będzie wykorzystywana platforma zarządzania danymi CEDRN oparta na REDCap, zlokalizowana w bezpiecznym środowisku badawczym w PopDataBC. Wszystkie dane będą wprowadzane bezpośrednio przez lekarzy lub wprowadzane przez uczestniczące strony w elektronicznym formularzu opisu przypadku opracowanym przy użyciu elektronicznej platformy gromadzenia danych REDCap.

Po zakończeniu zapewniania jakości danych w bazie danych REDCap, dane zostaną przesłane do bezpiecznego środowiska badawczego zlokalizowanego w PopDataBC. To bezpieczne środowisko badawcze będzie dostępne wyłącznie dla analityków badawczych posiadających elektroniczny klucz dostępu i będzie wykorzystywane jako platforma analityczna.

Żadne identyfikatory uczestników nie będą przesyłane do bazy REDCap. Każdy ośrodek zachowa główną listę badań zawierającą unikalny identyfikator badania uczestnika i numer stanu zdrowia prowincji w celu powiązania.

Ośrodki przekażą tę listę główną do regionalnego ośrodka koordynującego CEDRN (Szpital Generalny w Vancouver/UBC, Centrum Medyczne Foothills/Uniwersytet Calgary, Szpital Generalny Kingston/KGH). Dane te zostaną następnie bezpiecznie przesłane do CIHI w celu połączenia z administracyjnymi zbiorami danych. CIHI następnie w bezpieczny sposób prześle pozbawione danych identyfikacyjnych dane wynikowe (zawierające jedynie unikalny identyfikator badania uczestnika) do bezpiecznego środowiska badawczego PopDataBC.

3.6 Analiza: Wyprowadzanie reguł przewidywania i wewnętrzna walidacja

Statystyki opisowe (średnie, odchylenie standardowe, częstotliwość i/lub wartości procentowe) zostaną wykorzystane do podsumowania cech demograficznych i klinicznych pacjentów. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów zostanie wykorzystana do przewidywania prawdopodobieństwa wystąpienia 30-dniowego MACE.

W przypadku predyktorów ciągłych do oceny najodpowiedniejszej formy funkcjonalnej zależności pomiędzy każdą zmienną ciągłą a wynikiem MACE zostaną wykorzystane ograniczone sklejane sześcienne i funkcje lessu. Hs-cTn będzie modelowany na różne sposoby (np. wartość bezwzględna, wielokrotność granicy oznaczalności, proporcja 99. percentyla zamiast stężenia bezwzględnego, bezwzględna/względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych). Członkowie zespołu opracowali już podejścia analityczne, które umożliwiają łączenie różnych testów hs-cTn w celu opracowania narzędzia prognostycznego57. Powiązanie każdej formy funkcjonalnej zmiennej troponinowej z wynikiem określonym ilościowo oraz zmienna troponinowa posiadająca najsilniejszy związek z wynikiem zostanie uwzględniona w modelu wielu zmiennych. Aby zapobiec nadmiernemu dopasowaniu ze względu na dużą liczbę zmiennych kandydujących i opracować przyjazną dla użytkownika ocenę ryzyka, którą można łatwo zastosować przy łóżku pacjenta, niektóre zmienne można połączyć w złożone predyktory. Na przykład zamiast uwzględniać w modelu wszystkie czynniki ryzyka choroby wieńcowej, utworzymy złożoną zmienną kategoryczną wskazującą na obecność trzech lub więcej czynników ryzyka choroby wieńcowej, zamiast uwzględniać w modelu każdy indywidualny czynnik ryzyka. Zamiast uwzględniać wszystkie szczegółowe zmienne dotyczące objawów, możemy stworzyć zmienną złożoną „klasyczne objawy dławicy piersiowej”. Zostaną one utworzone przy udziale doświadczonych klinicystów, aby zapewnić użyteczność i użyteczność dla użytkowników końcowych.

Model przewidywania ryzyka MACE zostanie opracowany przy użyciu modelu regresji logistycznej, który jako kandydaci do przewidywania uwzględnia cechy demograficzne i kliniczne pacjentów. Aktualne dowody sugerują, że modele regresji mają porównywalną dokładność predykcyjną z algorytmami uczenia maszynowego do przewidywania ryzyka58,59. Aby dopasować najbardziej oszczędny zestaw predyktorów, który maksymalizuje dokładność predykcyjną modelu, zostanie zastosowana metoda LASSO. LASSO jest karalną techniką szacowania, która jednocześnie umożliwia selekcję zmiennych i zmniejszenie współczynnika w celu ograniczenia nadmiernego dopasowania60. Dzięki temu procesowi selekcji i skurczu LASSO może również skutecznie radzić sobie z kolinearnością. Interakcje między płcią a innymi zmiennymi predykcyjnymi zostaną określone ilościowo i, jeśli zostanie to wskazane, utworzone zostaną modele specyficzne dla płci.

Skuteczność dyskryminacyjna modelu zostanie oceniona przy użyciu czułości, swoistości, obszaru pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC) i wyniku F1. Aby uwzględnić brak równowagi w zbiorze danych, klasyfikacja każdej osoby na podstawie regresji logistycznej będzie ważona przy użyciu odwrotności stosunku wielkości grupy „Zdarzenie” do grupy „Brak zdarzenia” jako kara za błędną klasyfikację każdej osoby. Na przykład koszt błędnej klasyfikacji pacjenta z wysokim ryzykiem MACE w ciągu 30 dni będzie wyższy niż koszt błędnej klasyfikacji osoby z małym ryzykiem MACE. Wydajność kalibracji modelu zostanie wyprowadzona przy użyciu wyniku Briera i graficznie. W tym drugim przypadku graficznie porównamy przewidywaną i zaobserwowaną proporcję wyniku w decylach przewidywanego prawdopodobieństwa modelu.

W celu wewnętrznej walidacji 30-dniowego modelu ryzyka MACE zostanie zastosowana powtarzana 10-krotna walidacja krzyżowa. Zostanie to osiągnięte poprzez losowy podział danych w stosunku 9:1, ponowne uczenie modelu w dziewięciu dziesiątych danych i oszacowanie dokładności w jednej dziesiątej. Proces ten zostanie powtórzony 10 razy. Ostateczną dokładność modelu uzyskuje się jako średnią dyskryminację i miary kalibracji (AUC, czułość, specyficzność, wynik F1, wynik Briera). W przyszłym badaniu dokonamy zewnętrznej walidacji wyszkolonego modelu w odrębnej czasowo i geograficznie kohorcie kwalifikujących się pacjentów.

Ocena ryzyka oparta na liczbach całkowitych zostanie utworzona na podstawie modelu predykcyjnego poprzez wygenerowanie punktacji opartej na współczynniku regresji61,62. Uprości to szacowanie ryzyka pacjenta poprzez przypisanie wartości całkowitych do każdego poziomu każdego predyktora, umożliwiając klinicystom łatwe oszacowanie ryzyka poprzez sumowanie liczb całkowitych. Rozróżnianie i kalibracja wyniku opartego na liczbach całkowitych zostaną ocenione jak powyżej, a czułość i swoistość przy różnych punktach odcięcia zostaną określone ilościowo.

Porównamy skuteczność nowego wskaźnika ryzyka (czułość, swoistość, odsetek pacjentów sklasyfikowanych jako pacjenci niskiego ryzyka) z istniejącymi wynikami ryzyka, stosując wskaźniki reklasyfikacji netto i analizy krzywych decyzyjnych. Porównamy zaobserwowane wzorce skierowań przez lekarzy z oczekiwanymi wzorcami skierowań na podstawie całkowitej oceny ryzyka. Przeprowadzimy również analizy wrażliwości, dokonując stratyfikacji ośrodków według częstości badań ambulatoryjnych, aby zidentyfikować wszelkie różnice w odsetkach wyników wynikających ze wzorców badań, a także przeprowadzimy analizy wtórne w celu potwierdzenia oceny ryzyka w próbkach z ośrodków o wysokim i niskim współczynniku skierowań. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania Python (wersja 2.7, dostępna na www.python.org) i R (R-project.org). PopDataBC integruje RStudio do analizy w swoim bezpiecznym środowisku badawczym.

3.7 Wielkość próbki i precyzja

Obecne oceny ryzyka, stosowane w połączeniu z badaniem hs-cTn, charakteryzują się swoistością nie lepszą niż 60%29. Naszym celem jest opracowanie wyniku o swoistości 70%. Analiza ta ma na celu maksymalizację swoistości przy zachowaniu stałej czułości. Proponujemy docelową czułość wyniku dychotomicznego na poziomie 98,5%, ponieważ jest to standard, według którego opracowano inne skale ryzyka24,26 i który odpowiada udokumentowanej przez lekarzy medycyny ratunkowej tolerancji ryzyka w przypadku przeoczonych zdarzeń sercowych wynoszącej 1–2%64. Dane z badania przeprowadzonego na 1184 pacjentach z naszego głównego ośrodka50,51 sugerują, że 30-dniowe ryzyko MACE u pacjentów z zawałem serca wykluczonych podczas stosowania troponiny o wysokiej czułości wynosi około 2,5%. Ostrożnie oszacujemy 30-dniowe ryzyko MACE w naszej kohorcie na 2% na potrzeby obliczenia wielkości próby, co będzie wymagało dużej kohorty, aby zapewnić akceptowalną precyzję wokół naszej docelowej czułości. Próba 6350 pacjentów ze 127 zdarzeniami dałaby akceptowalną precyzję wokół docelowej czułości wynoszącej 98,5% dla dychotomicznej punktacji ryzyka. Badanie będzie przeciążone pod względem specyficzności, z doskonałą precyzją w zakresie szacunków punktów specyficzności. W Załączniku 3 szczegółowo opisano precyzję różnych kombinacji czułości i swoistości z różnymi permutacjami wielkości próby i 30-dniowej częstości MACE. Każdy uczestniczący ośrodek ma doświadczenie w rekrutacji pacjentów z bólem w klatce piersiowej w poprzednich badaniach obserwacyjnych1,4,41,50-52,63,65,66. W poprzednich badaniach każdy ośrodek był w stanie rekrutować około 600 pacjentów rocznie. Aby osiągnąć łączną wielkość próby wynoszącą 6350 pacjentów, rekrutacja w dziesięciu ośrodkach będzie zachowawczo 18 miesięcy.