Desenvolvimento de uma nova ferramenta de previsão de risco para sintomas de doença arterial coronariana em pacientes do pronto-socorro

Fundo

Dor torácica e sintomas de doença arterial coronariana são uma causa comum de comparecimento ao pronto-socorro <REF>. A principal questão clínica abordada no PS é se esses pacientes apresentam infarto agudo do miocárdio (IM), que está associado a um risco de mortalidade em 30 dias de 6,1%2. Portanto, os pacientes que chegam ao pronto-socorro com dor no peito e sintomas de possível infarto do miocárdio geralmente são submetidos a investigações extensas, incluindo avaliação clínica e testes com eletrocardiogramas e medição de troponina cardíaca no sangue. Entre os pacientes avaliados no pronto-socorro para dor no peito, até 10% são diagnosticados com infarto do miocárdio e internados no hospital. Outros 5% são admitidos para investigação devido à preocupação com angina instável, uma síndrome de dor torácica ou outros sintomas associados à estenose coronária crítica que manifesta um aumento na concentração de troponina3

Os restantes 85% dos pacientes, que tiveram IM e outros diagnósticos de alto risco descartados no PS, têm um risco a curto prazo de Eventos Cardíacos Adversos Maiores (MACE: Morte, IM ou revascularização) de 2,5% ou menos1,4 ,5. Diretrizes recentes reforçam que os pacientes com baixo risco de MACE não precisam ser submetidos a testes adicionais para diagnosticar doença coronariana no momento do primeiro atendimento hospitalar. No entanto, no Canadá, até 40% desses pacientes são encaminhados para exames cardíacos ambulatoriais após a alta do pronto-socorro para triagem de doença coronariana não diagnosticada4,6-8. Nos Estados Unidos, até 70% dos pacientes com baixo risco de MACE são submetidos a testes adicionais, muitas vezes como pacientes internados 12-14,35. Este é um uso ineficaz dos recursos de saúde. Esse padrão de teste de baixo valor é impulsionado pela confiança em escores de risco desatualizados que superestimam o risco de MACE, ou pelo uso de estimativas "instintivas" da probabilidade pré-teste de doença coronariana, com base na presença de fatores de risco de doença coronariana tradicionais.

Nosso objetivo é derivar e validar internamente uma nova ferramenta de previsão de risco para prever com precisão MACE de 30 dias entre pacientes do pronto-socorro com dor torácica nos quais o IM foi descartado e estão sendo considerados para alta do pronto-socorro. Esta ferramenta de previsão de risco orientará decisões racionais e econômicas sobre quais pacientes devem ser encaminhados para testes cardiovasculares adicionais após uma avaliação completa do PS para dor no peito. Esta nova pontuação de risco irá inovar em comparação com as pontuações de risco existentes, integrando testes de troponina de alta sensibilidade, contabilizando especificamente o sexo e os factores de risco relacionados com o sexo, e a presença de doença arterial coronária pré-existente.

Métodos

Seguiremos métodos amplamente aceitos para o desenvolvimento de escores de risco42 para derivar e validar internamente um novo escore de risco para previsão de MACE de 30 dias entre pacientes no pronto-socorro com dor no peito que tiveram IM descartado, usando um estudo de coorte observacional multicêntrico e prospectivo.

Contexto

O recrutamento ocorrerá nos departamentos de emergência de grandes hospitais acadêmicos em todo o Canadá: Foothills Medical Centre, South Health Campus e Rockyview General Hospital, Calgary; Centro de Ciências da Saúde de Londres (Campus Universitários e Victoria), Londres; Centro de Ciências da Saúde de Kingston, Kingston; Sinai Health, Toronto; Hospital Sunnybrook, Toronto; o Hospital de Ottawa (Campus Cívico e Geral), Ottawa; Hospitais Vancouver General e St. Paul's, Vancouver; Centro de Ciências da Saúde QEII, Halifax. Cada um desses DEs tem um censo anual de mais de 60.000 pacientes, incluindo pelo menos 3.000 pacientes que são submetidos anualmente à avaliação de dor no peito. Pacientes consecutivos serão recrutados enquanto a equipe de pesquisa estiver presente no pronto-socorro, das 8h às 20h, 7 dias por semana na maioria dos locais. Os médicos do pronto-socorro serão solicitados a coletar dados independentemente da equipe de pesquisa durante os horários em que a equipe de pesquisa não estiver presente. Os pacientes elegíveis receberão os cuidados habituais fornecidos pelos médicos do pronto-socorro. ECG e testes laboratoriais serão realizados conforme prática clínica usual.

Este estudo aproveitará a infraestrutura de coleta e gerenciamento de dados da Rede Canadense de Pesquisa de Emergência (). Esta é a maior rede de pesquisa em DE do Canadá, formada para coletar sistematicamente dados sobre pacientes testados para SARS-CoV-2 em 50 DEs canadenses. O CEDRN acumulou dados sobre mais de 203.000 pacientes testados para SARS-CoV-2 e seus dados foram usados ​​para desenvolver pontuações de risco para uma variedade de resultados relacionados à COVID46-48. O CEDRN possui uma plataforma de gerenciamento de dados REDCap estabelecida e um ambiente analítico seguro.

Apoio Financeiro, Registro do Estudo e Revisão Ética

Este projeto é apoiado por um Project Grant dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR, PJT-191778).

O protocolo foi aprovado pelo Conselho Conjunto de Ética em Pesquisa em Saúde da Universidade de Calgary (REB-24-0536) com dispensa da exigência de consentimento informado. O estudo será aprovado com dispensa da exigência de consentimento em todas as instituições participantes.

População de pacientes

Inscreveremos pacientes adultos (idade> 25 anos) que se apresentem ao pronto-socorro com dor no peito ou sintomas consistentes com doença coronariana, mas que não tenham infarto do miocárdio ou diagnóstico alternativo claro. Nosso limite de idade é consistente com a literatura anterior, demonstrando um risco muito baixo de doença coronariana sintomática abaixo dos 25 anos.

Critérios de inclusão

1. Sintomas de dor torácica ou suspeita de isquemia cardíaca;
2. Idade igual ou superior a 25 anos;
3. Concentração de Hs-cTn abaixo dos critérios diagnósticos para infarto do miocárdio, conforme especificado na Quarta Definição Universal de IM49;

Critérios de exclusão

1. Alterações isquêmicas agudas no ECG (elevação ou depressão do segmento ST, nova inversão da onda T, novo bloqueio de ramo esquerdo; ondas T de Wellen/DeWinter);
2. Diagnóstico alternativo identificado no DE (ex. pneumonia, embolia pulmonar, dissecção aórtica, pancreatite; peri/miocardite);
3. Síndrome coronariana aguda ou revascularização nos últimos 30 dias;
4. Vida útil esperada <6 meses por médico responsável pelo tratamento.

Recrutamento de participantes Os pacientes elegíveis serão inscritos usando uma renúncia de consentimento, consistente com as diretrizes canadenses de ética em pesquisa <REF TCPS2> para pesquisas que representam apenas um risco mínimo para os participantes, para limitar o viés de seleção. Variáveis ​​e resultados da coleta de dados

Sintomas e variáveis ​​clínicas, incluindo a probabilidade pré-teste de doença coronariana sintomática, serão registrados pelos médicos do pronto-socorro. A coleta de dados dos médicos empregará diversas abordagens, dependendo dos fluxos de trabalho específicos do local. Os sites usarão uma combinação de: 1) Entrada direta de dados em uma ferramenta de coleta de dados REDCap vinculada ao prontuário médico eletrônico do site ou a partir de códigos QR postados no ED; 2) Modelos padronizados de documentação clínica que incluem todas as variáveis ​​registradas pelo médico; 3) Formulários de coleta de dados em papel a serem transcritos para o REDCap pela equipe de pesquisa do local; 4) Formulários de coleta de dados preenchidos pela equipe ou pelo paciente e verificados por médicos, com preenchimento médico de campos específicos. Dados demográficos, ECG e resultados laboratoriais serão registrados em um formulário de coleta de dados do ED preenchido na visita do ED índice pela equipe de pesquisa local. Os dados demográficos de quaisquer pacientes elegíveis perdidos serão quantificados para verificar a ausência de viés de seleção.

Resultados

O resultado primário para a ferramenta de previsão será a incidência de MACE dentro de 30 dias após a visita ao pronto-socorro índice. MACE é definido como mortalidade por todas as causas, IM ou revascularização (revascularização miocárdica não eletiva ou intervenção coronária percutânea). Os desfechos secundários incluem componentes individuais de MACE: mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio e revascularização dentro de 90 dias da visita ao pronto-socorro índice.

Os resultados serão verificados primeiro consultando registros de saúde e bancos de dados administrativos dos hospitais participantes. Esta abordagem tem sido robusta em estudos anteriores conduzidos por esta equipe43,50-55 e identificará a maioria dos resultados, uma vez que os locais participantes são os centros de revascularização coronária da sua região geográfica. Os resultados que ocorrem fora dos locais participantes serão verificados por meio de links para estatísticas vitais provinciais, banco de dados de resumo de alta (DAD) e bancos de dados do Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatoriais (NACRS) por meio do Instituto Canadense de Informações de Saúde) Algoritmos de identificação de resultados cardiovasculares usando essas fontes de dados administrativos foram previamente validados e utilizados em estudos anteriores7,8,56. Todos os resultados serão julgados centralmente por um comitê composto por cardiologistas e médicos de emergência.

Fluxo e gerenciamento de dados

A plataforma de gerenciamento de dados baseada em REDCap do CEDRN, alojada em um ambiente de pesquisa seguro no PopDataBC, será usada para gerenciamento e análise de dados. Todos os dados serão inseridos diretamente pelos médicos ou inseridos pelos locais participantes em um formulário eletrônico de relato de caso desenvolvido usando a plataforma eletrônica de captura de dados REDCap.

Após a conclusão da garantia da qualidade dos dados no banco de dados REDCap, os dados serão transferidos para um ambiente de pesquisa seguro hospedado no PopDataBC. Este ambiente de pesquisa seguro será acessível apenas aos analistas de estudos com chave de acesso eletrônica e será utilizado como plataforma analítica.

Nenhum identificador de participante será transferido para o banco de dados REDCap. Cada centro manterá uma lista mestre de estudo contendo a identificação exclusiva do estudo do participante e o número de saúde provincial para vinculação.

Os centros transferirão esta lista mestra para o centro de coordenação provincial do CEDRN (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Isso será então enviado com segurança ao CIHI para vinculação a conjuntos de dados administrativos. O CIHI irá então transferir com segurança dados de resultados desidentificados (contendo apenas o ID exclusivo do estudo do participante) para o ambiente de pesquisa seguro PopDataBC.

3.6 Análise: Derivação de regras de predição e validação interna

Estatísticas descritivas (médias, desvio padrão, frequência e/ou porcentagens) serão usadas para resumir as características demográficas e clínicas dos pacientes. As características demográficas e clínicas dos pacientes serão usadas para prever a probabilidade dos pacientes terem MACE em 30 dias.

Para preditores contínuos, splines cúbicas restritas e funções de loess serão usadas para avaliar a forma funcional mais apropriada da relação entre cada variável contínua e o resultado MACE. Hs-cTn será modelado de diferentes maneiras (por exemplo, valor absoluto, múltiplos do limite de quantificação, proporção do percentil 99 em vez da concentração absoluta, alteração absoluta/relativa da linha de base). Os membros da equipe desenvolveram anteriormente abordagens analíticas que podem combinar diferentes ensaios de hs-cTn para desenvolver uma ferramenta prognóstica57. A associação de cada forma funcional da variável troponina com o desfecho quantificado, e a variável troponina que tiver a associação mais forte com o desfecho serão incluídas no modelo multivariável. Para evitar o sobreajuste devido a um grande número de variáveis ​​candidatas e para desenvolver uma pontuação de risco de fácil utilização que possa ser facilmente utilizada à beira do leito, algumas variáveis ​​podem ser combinadas em preditores compostos. Por exemplo, em vez de incluir todos os factores de risco coronário num modelo, criaremos uma variável categórica composta indicando a presença de três ou mais factores de risco coronário, em vez de incluir cada factor de risco individual no modelo. Em vez de incluir todas as variáveis ​​granulares de sintomas, podemos criar uma variável composta de “sintomas anginosos clássicos”. Eles serão criados com a colaboração de médicos especialistas para garantir sensibilidade e utilidade aos usuários finais.

O modelo de predição de risco MACE será desenvolvido usando um modelo de regressão logística que inclui características demográficas e clínicas dos pacientes como candidatos a preditores. As evidências atuais sugerem que os modelos de regressão têm precisão preditiva comparável aos algoritmos de aprendizado de máquina para previsão de risco58,59. Para ajustar o conjunto mais parcimonioso de preditores que maximize a precisão preditiva do modelo, o método LASSO será utilizado. LASSO é uma técnica de estimativa penalizada que atinge simultaneamente a seleção de variáveis ​​e a redução dos coeficientes para mitigar o sobreajuste60. Através deste processo de seleção e encolhimento, o LASSO também pode lidar efetivamente com a colinearidade. As interações entre o sexo e outras variáveis ​​preditoras serão quantificadas e, se indicado, serão criados modelos específicos para o sexo.

O desempenho discriminatório do modelo será avaliado por meio de sensibilidade, especificidade, área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) e pontuação F1. Para compensar o desequilíbrio no conjunto de dados, a classificação de cada indivíduo com base na regressão logística será ponderada usando o inverso da razão entre o tamanho do grupo "Evento" e o grupo "Sem Evento" como penalidade pela classificação incorreta de cada indivíduo. Por exemplo, o custo de classificar erroneamente um paciente com alto risco de MACE em 30 dias será maior do que o custo de classificar incorretamente um indivíduo com pequeno risco de MACE. O desempenho de calibração do modelo será derivado usando a pontuação de Brier e graficamente. Neste último, compararemos graficamente a proporção prevista e observada do resultado entre os decis das probabilidades previstas do modelo.

Para validar internamente o modelo de risco MACE de 30 dias, será usada validação cruzada repetida de 10 vezes. Isso será feito dividindo aleatoriamente os dados na proporção de 9:1, treinando novamente o modelo no nono décimo dos dados e estimando a precisão no décimo. Este processo será repetido 10 vezes. A precisão final do modelo é obtida como as medidas médias de discriminação e calibração (AUC, sensibilidade, especificidade, pontuação F1, pontuação Brier). Validaremos externamente o modelo treinado em uma coorte temporal e geograficamente distinta de pacientes elegíveis em um estudo futuro.

Uma pontuação de risco baseada em números inteiros será criada a partir do modelo de previsão, gerando pontuações de pontos baseadas em coeficientes de regressão61,62. Isto simplificará a estimativa do risco do paciente, atribuindo valores inteiros a cada nível de cada preditor, permitindo que os médicos estimem facilmente o risco somando números inteiros. A discriminação e calibração da pontuação baseada em números inteiros serão avaliadas conforme acima, e a sensibilidade e a especificidade em diferentes pontos de corte serão quantificadas.

Compararemos o desempenho do novo escore de risco (sensibilidade, especificidade, proporção de pacientes classificados como de baixo risco) com escores de risco existentes usando índices líquidos de reclassificação e análises de curva de decisão. Compararemos os padrões de encaminhamento médico observados com os padrões de encaminhamento esperados com base na pontuação de risco baseada em números inteiros. Também realizaremos análises de sensibilidade estratificando locais por taxas de testes ambulatoriais para identificar quaisquer diferenças nas taxas de resultados atribuíveis aos padrões de testes e realizaremos análises secundárias para validar a pontuação de risco em amostras de locais com taxas de encaminhamento altas versus baixas. Todas as análises serão realizadas utilizando o software Python (versão 2.7, disponível em www.python.org) e R (R-project.org). PopDataBC integra RStudio para análise em seu ambiente de pesquisa seguro.

3.7 Tamanho e precisão da amostra

Os escores de risco atuais, quando usados ​​em conjunto com o teste hs-cTn, têm uma especificidade não superior a 60%29. Nosso objetivo é desenvolver um score com especificidade de 70%. Esta análise foi projetada para maximizar a especificidade enquanto mantém uma sensibilidade fixa. Propomos uma sensibilidade alvo de 98,5% para um escore dicotomizado, pois este é o padrão para o qual outros escores de risco foram desenvolvidos24,26 e se aproxima da tolerância ao risco documentada dos médicos de emergência de 1-2% para eventos cardíacos não detectados64. Dados de um estudo com 1.184 pacientes do nosso centro principal50,51 sugerem que o risco de MACE em 30 dias entre pacientes com infarto do miocárdio descartados com uso de troponina de alta sensibilidade é de aproximadamente 2,5%. Estimaremos de forma conservadora o risco de MACE em 30 dias em nossa coorte em 2% para fins de cálculo do tamanho da amostra, o que exigirá uma coorte grande para garantir uma precisão aceitável em torno de nossa sensibilidade alvo. Uma amostra de 6.350 pacientes, com 127 eventos, daria uma precisão aceitável em torno de uma sensibilidade alvo de 98,5% para um escore de risco dicotomizado. O estudo será dominado pela especificidade, com excelente precisão em torno de uma gama de estimativas pontuais de especificidade. O Apêndice 3 detalha a precisão em torno de várias combinações de sensibilidade e especificidade com diferentes permutações de tamanho de amostra e taxa MACE de 30 dias. Cada local participante tem experiência no recrutamento de pacientes com dor torácica em estudos observacionais anteriores1,4,41,50-52,63,65,66. Cada local foi capaz de recrutar aproximadamente 600 pacientes por ano em estudos anteriores. Para atingir um tamanho total de amostra de 6.350 pacientes, os dez locais exigirão, de forma conservadora, 18 meses de recrutamento.