Udvikling af et nyt risikoforudsigelsesværktøj til akutmodtagelsespatienter Symptomer på koronararteriesygdom

Baggrund

Brystsmerter og symptomer på koronararteriesygdom er en almindelig årsag til præsentation på en skadestue <REF>. Det centrale kliniske spørgsmål, der behandles i ED er, om disse patienter har akut myokardieinfarkt (MI), som er forbundet med en 30-dages dødelighedsrisiko på 6,1 %2. Derfor gennemgår patienter, der præsenterer sig på ED med brystsmerter og symptomer på mulig MI, typisk omfattende undersøgelser, herunder klinisk evaluering og test med elektrokardiogrammer og blodkardial troponinmåling. Blandt patienter, der vurderes i ED for brystsmerter, er op til 10 % diagnosticeret med MI og indlagt på hospitalet. Yderligere 5 % bliver indlagt til undersøgelser på grund af bekymring for ustabil angina, et syndrom med brystsmerter eller andre symptomer forbundet med kritisk koronar stenose, der viser en stigning i troponinkoncentrationen3

De resterende 85 % af patienterne, som har haft MI og andre højrisikodiagnoser udelukket i ED, har en kortsigtet risiko for alvorlige uønskede hjertehændelser (MACE: Død, MI eller revaskularisering) på 2,5 % eller mindre1,4 ,5. Nylige retningslinjer understreger, at patienter med lav risiko for MACE ikke behøver at gennemgå yderligere test for at diagnosticere koronarsygdom på tidspunktet for deres første hospitalsmøde. Men i Canada henvises så mange som 40% af disse patienter til ambulant hjertetest efter ED-udskrivning for at screene for udiagnosticeret koronar sygdom4,6-8. I USA gennemgår op til 70 % af patienter med lav risiko for MACE yderligere testning, ofte som indlagte patienter 12-14,35. Dette er en ineffektiv brug af sundhedsressourcer. Dette testmønster med lav værdi er drevet af afhængighed af forældede risikoscore, der overvurderer risikoen for MACE, eller brug af "mavefornemmelse"-estimering af prætestsandsynlighed for koronarsygdom, baseret på tilstedeværelsen af ​​traditionelle koronarsygdomsrisikofaktorer.

Vores mål er at udlede og internt validere et nyt risikoforudsigelsesværktøj til nøjagtigt at forudsige 30-dages MACE blandt ED-patienter med brystsmerter, hvor MI er blevet udelukket og overvejes for ED-udskrivning. Dette risikoforudsigelsesværktøj vil guide rationelle, omkostningseffektive beslutninger omkring, hvilke patienter skal henvises til yderligere kardiovaskulær testning efter en grundig ED-evaluering for brystsmerter. Denne nye risikoscore vil forny sig sammenlignet med eksisterende risikoscore ved at integrere højfølsom troponintestning, der specifikt tager højde for køns- og kønsrelaterede risikofaktorer og tilstedeværelsen af ​​allerede eksisterende koronararteriesygdom.

Metoder

Vi vil følge bredt accepterede metoder til udvikling af risikoscore42 for at udlede og internt validere en ny risikoscore for forudsigelse af 30-dages MACE blandt ED-patienter med brystsmerter, som har fået MI udelukket, ved hjælp af et prospektivt, multicenter observationelt kohortestudie.

Indstilling

Rekruttering vil finde sted i ED'erne på store akademiske hospitaler over hele Canada: Foothills Medical Centre, South Health Campus og Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (University and Victoria Campus), London; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook Hospital, Toronto; Ottawa Hospital (Civic and General Campus), Ottawa; Vancouver General og St. Paul's Hospitaler, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. Hver af disse ED'er har en årlig optælling på over 60.000 patienter, herunder mindst 3.000 patienter, som årligt gennemgår en evaluering for brystsmerter. På hinanden følgende patienter vil blive rekrutteret, mens forskningspersonale er til stede i ED, fra kl. 8.00 til 20.00, 7 dage om ugen på de fleste steder. ED-læger vil blive bedt om at indsamle data uafhængigt af forskningspersonale i timer, hvor forskningspersonale ikke er til stede. Kvalificerede patienter vil modtage sædvanlig pleje leveret af ED-klinikerne. EKG og laboratorietest vil blive udført som sædvanlig klinisk praksis.

Denne undersøgelse vil udnytte dataindsamlingen og styringsinfrastrukturen i det canadiske nødforskningsnetværk (). Dette er Canadas største ED-forskningsnetværk, dannet for systematisk at indsamle data om patienter testet for SARS-CoV-2 ved 50 canadiske ED'er. CEDRN's har indsamlet data om over 203.000 patienter testet for SARS-CoV-2, og dets data er blevet brugt til at udvikle risikoscore for en række COVID-relaterede udfald46-48. CEDRN har en etableret REDCap data management platform og et sikkert analytisk miljø.

Økonomisk støtte, Studieregistrering og Etikgennemgang

Dette projekt er støttet af et projekttilskud fra Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778).

Protokollen blev godkendt af University of Calgary Conjoint Health Research Ethics Board (REB-24-0536) med en dispensation fra kravet om informeret samtykke. Undersøgelsen vil blive godkendt med dispensation fra kravet om samtykke på alle deltagende institutioner.

Patientpopulation

Vi vil indskrive voksne patienter (alder >25), der præsenterer akutmodtagelsen med brystsmerter eller symptomer i overensstemmelse med koronarsygdom, men som ikke har en MI eller en klar alternativ diagnose. Vores aldersgrænse er i overensstemmelse med tidligere litteratur og viser en meget lav risiko for symptomatisk koronarsygdom under 25 år.

Inklusionskriterier

1. Symptomer på brystsmerter eller mistanke om hjerteiskæmi;
2. Alder 25 eller ældre;
3. Hs-cTn-koncentration under diagnostiske kriterier for myokardieinfarkt, som specificeret i den fjerde universelle definition af MI49;

Eksklusionskriterier

1. Akutte iskæmiske EKG-forandringer (ST-segment elevation eller depression, ny T-bølge inversion, Ny venstre grenblok; Wellens/DeWinter T-bølger);
2. Alternativ diagnose identificeret i ED (f.eks. lungebetændelse, lungeemboli, aortadissektion, pancreatitis; peri/myocarditis);
3. Akut koronarsyndrom eller revaskularisering i de foregående 30 dage;
4. Forventet levetid < 6 måneder pr. behandlende kliniker.

Rekruttering af deltagere Kvalificerede patienter vil blive tilmeldt ved at bruge et samtykke, i overensstemmelse med canadiske forskningsetiske retningslinjer <REF TCPS2> for forskning, der kun udgør minimal risiko for deltagerne, for at begrænse udvælgelsesbias. Dataindsamlingsvariabler og -resultater

Symptomer og kliniske variabler, herunder præ-test sandsynlighed for symptomatisk koronar sygdom vil blive registreret af ED læger. Dataindsamling fra læger vil anvende flere tilgange, afhængigt af stedspecifikke arbejdsgange. Websteder vil bruge en kombination af: 1) Direkte dataindtastning i et REDCap-dataindsamlingsværktøj, der er linket fra webstedets elektroniske lægejournal eller fra QR-koder, der er opslået i ED; 2) Standardiserede kliniske dokumentationsskabeloner, der inkluderer alle lægeregistrerede variabler; 3) Papirdataindsamlingsformularer, der skal transskriberes til REDCap af forskningspersonale på stedet; 4) Personale- eller patientudfyldte dataindsamlingsskemaer verificeret af læger, med lægeudfyldelse af specifikke felter. Demografi, EKG og laboratorieresultater vil blive registreret på en ED-dataindsamlingsformular udfyldt ved indeks-ED-besøget af lokalt forskningspersonale. Demografien af ​​eventuelle savnede kvalificerede patienter vil blive kvantificeret for at verificere fraværet af selektionsbias.

Resultater

Det primære resultat for forudsigelsesværktøjet vil være forekomsten af ​​MACE inden for 30 dage efter indeks-ED-besøget. MACE er defineret som dødelighed af alle årsager, MI eller revaskularisering (ikke-elektiv koronar bypasstransplantation eller perkutan koronar intervention). Sekundære resultater inkluderer individuelle MACE-komponenter: dødelighed af alle årsager, MI og revaskularisering inden for 90 dage efter indeks-ED-besøget.

Resultaterne vil først blive fastslået ved at søge i sundhedsjournaler og administrative databaser for deltagende hospitaler. Denne tilgang har været robust i tidligere undersøgelser udført af dette team43,50-55 og vil identificere de fleste resultater, da de deltagende steder er de koronare revaskulariseringscentre for deres geografiske region. Resultater, der forekommer uden for de deltagende websteder, vil blive fastslået ved at linke til provinsens vitale statistikker, Discharge Abstract Database (DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) databaser via Canadian Institute of Health Information) Kardiovaskulære udfaldsidentifikationsalgoritmer ved hjælp af disse administrative datakilder er tidligere blevet valideret og brugt i tidligere undersøgelser7,8,56. Alle resultater vil blive bedømt centralt af et udvalg bestående af kardiologer og akutlæger.

Dataflow og styring

CEDRNs REDCap-baserede datastyringsplatform, der er placeret i et sikkert forskningsmiljø på PopDataBC, vil blive brugt til datastyring og -analyse. Alle data vil enten blive indtastet direkte af læger eller indtastet af deltagende websteder i en elektronisk case-rapportformular udviklet ved hjælp af REDCaps elektroniske datafangstplatform.

Efter at datakvalitetssikringen er gennemført i REDCap-databasen, vil dataene blive overført til et sikkert forskningsmiljø hos PopDataBC. Dette sikre forskningsmiljø vil kun være tilgængeligt for studieanalytikere med en elektronisk adgangsnøgle og vil blive brugt som den analytiske platform.

Ingen deltageridentifikatorer vil blive overført til REDCap-databasen. Hvert websted vil beholde en masterundersøgelsesliste, der indeholder deltagerens unikke undersøgelses-id og provinsens sundhedsnummer til kobling.

Sites vil overføre denne masterliste til CEDRN Provincial koordinerende site (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Dette vil derefter blive sendt sikkert til CIHI for kobling til administrative datasæt. CIHI vil derefter sikkert overføre de-identificerede udfaldsdata (der kun indeholder deltagerens unikke undersøgelses-ID) til det sikre PopDataBC-forskningsmiljø.

3.6 Analyse: Udledning af forudsigelsesregler og intern validering

Beskrivende statistik (middelværdier, standardafvigelse, frekvens og/eller procenter) vil blive brugt til at opsummere patienternes demografiske og kliniske karakteristika. Patienternes demografiske og kliniske karakteristika vil blive brugt til at forudsige patienters sandsynlighed for at have 30-dages MACE.

For kontinuerte prædiktorer vil begrænsede kubiske splines og loess-funktioner blive brugt til at vurdere den mest passende funktionelle form af forholdet mellem hver kontinuerlig variabel og MACE-resultatet. Hs-cTn vil blive modelleret på forskellige måder (f.eks. absolut værdi, multipla af kvantificeringsgrænse, andel af 99. percentil snarere end absolut koncentration, absolut/relativ ændring fra baseline). Teammedlemmer har tidligere udviklet analytiske tilgange, der kan kombinere forskellige hs-cTn-assays for at udvikle et prognostisk værktøj57. Associationen af ​​hver funktionel form for troponinvariabel med det kvantificerede udfald, og den troponinvariabel, der har den stærkeste sammenhæng med resultatet, vil blive inkluderet i den multivariable model. For at forhindre overtilpasning på grund af et stort antal kandidatvariable og for at udvikle en brugervenlig risikoscore, der nemt kan bruges ved sengekanten, kan nogle variable kombineres til sammensatte prædiktorer. For eksempel, i stedet for at inkludere alle koronare risikofaktorer i en model, vil vi oprette en sammensat kategorisk variabel, der angiver tilstedeværelsen af ​​tre eller flere koronare risikofaktorer i modsætning til at inkludere hver enkelt risikofaktor i modellen. I stedet for at inkludere alle granulære symptomvariabler, kan vi skabe en sammensat "klassiske anginasymptomer"-variabel. Disse vil blive oprettet med input fra eksperter for at sikre sensibilitet og anvendelighed for slutbrugerne.

MACE risikoforudsigelsesmodellen vil blive udviklet ved hjælp af en logistisk regressionsmodel, der inkluderer patienters demografiske og kliniske karakteristika som kandidatprædiktorer. Aktuelle beviser tyder på, at regressionsmodeller har sammenlignelig prædiktiv nøjagtighed med maskinlæringsalgoritmer til risikoforudsigelse58,59. For at passe til det mest sparsommelige sæt prædiktorer, som maksimerer modellens prædiktive nøjagtighed, vil LASSO-metoden blive brugt. LASSO er en straffet estimeringsteknik, som samtidig opnår variabel udvælgelse og koefficientkrympning for at afbøde overtilpasning60. Gennem denne udvælgelses- og krympningsproces kan LASSO også effektivt håndtere kollinearitet. Interaktioner mellem køn og andre prædiktorvariabler vil blive kvantificeret, og hvis det er angivet, vil kønsspecifikke modeller blive oprettet.

Modellens diskriminerende ydeevne vil blive evalueret ved hjælp af sensitivitet, specificitet, arealet under modtagerens operationskarakteristikkurve (AUC) og F1-score. For at tage højde for ubalancen i datasættet, vil klassificeringen af ​​hvert individ baseret på logistisk regression blive vægtet ved at bruge det omvendte af forholdet mellem størrelsen af ​​"Begivenheden" og "Ingen hændelse"-gruppen som straffen for fejlklassificering af hvert individ. For eksempel vil omkostningerne ved at fejlklassificere en patient med høj risiko for MACE på 30 dage være højere end omkostningerne ved at fejlklassificere en person med lille risiko for MACE. Modellens kalibreringsydelse vil blive udledt ved hjælp af Brier-score og grafisk. I sidstnævnte vil vi grafisk sammenligne forudsagt og observeret andel af resultatet på tværs af deciler af model forudsagte sandsynligheder.

For internt at validere 30-dages MACE-risikomodellen, vil der blive brugt gentagne 10 gange krydsvalidering. Dette vil ske ved tilfældigt at opdele dataene i forholdet 9:1, genoptræne modellen i den ni tiendedel af dataene og estimere nøjagtigheden i en tiendedel. Denne proces gentages 10 gange. Den endelige nøjagtighed af modellen opnås som den gennemsnitlige diskriminations- og kalibreringsmåling (AUC, sensitivitet, specificitet, F1-score, Brier-score). Vi vil eksternt validere den trænede model i en tidsmæssigt og geografisk adskilt kohorte af kvalificerede patienter i en fremtidig undersøgelse.

En heltalsbaseret risikoscore vil blive skabt ud fra forudsigelsesmodellen ved at generere regressionskoefficientbaserede pointscore61,62. Dette vil forenkle estimeringen af ​​patientens risiko ved at tildele heltalværdier til hvert niveau af hver prædiktor, hvilket giver klinikere mulighed for nemt at estimere risiko ved at summere heltal. Diskrimineringen og kalibreringen af ​​den heltalsbaserede score vil blive evalueret som ovenfor, og sensitivitet og specificitet ved forskellige score cut-offs vil blive kvantificeret.

Vi vil sammenligne ydeevnen af ​​den nye risikoscore (sensitivitet, specificitet, andel af patienter klassificeret som lavrisiko) med eksisterende risikoscore ved hjælp af nettoomklassificeringsindekser og beslutningskurveanalyser. Vi vil sammenligne observerede lægehenvisningsmønstre med forventede henvisningsmønstre baseret på den heltalsbaserede risikoscore. Vi vil også udføre følsomhedsanalyser, der stratificerer steder efter ambulante testhastigheder for at identificere eventuelle forskelle i udfaldsrater, der kan tilskrives testmønstre, og vil udføre sekundære analyser for at validere risikoscore i prøver fra steder med høj kontra lav henvisningsfrekvens. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af Python-software (version 2.7, tilgængelig på www.python.org) og R (R-project.org). PopDataBC integrerer RStudio til analyse i sit sikre forskningsmiljø.

3.7 Prøvestørrelse og præcision

Nuværende risikoscore, når de bruges sammen med hs-cTn-test, har en specificitet, der ikke er bedre end 60 %29. Vores mål er at udvikle en score med en specificitet på 70%. Denne analyse er designet til at maksimere specificitet og samtidig opretholde en fast sensitivitet. Vi foreslår en målfølsomhed på 98,5 % for en dikotomiseret score, da dette er den standard, som andre risikoscorer er blevet udviklet efter24,26 og tilnærmer akutlægers dokumenterede risikotolerance på 1-2 % for mistede hjertehændelser64. Data fra en undersøgelse med 1184 patienter fra vores hovedsted50,51 tyder på, at 30-dages MACE-risikoen blandt patienter med MI udelukket ved brug af højfølsom troponin er cirka 2,5 %. Vi vil konservativt estimere 30-dages MACE-risikoen i vores kohorte til 2 % med henblik på beregning af stikprøvestørrelse, hvilket vil kræve en stor kohorte for at sikre acceptabel præcision omkring vores målfølsomhed. En prøve på 6350 patienter med 127 hændelser ville give en acceptabel præcision omkring en målfølsomhed på 98,5 % for en dikotomiseret risikoscore. Undersøgelsen vil blive overmandet for specificitet, med fremragende præcision omkring en række specificitetspunktestimater. Appendiks 3 beskriver præcision omkring forskellige kombinationer af sensitivitet og specificitet med forskellige permutationer af prøvestørrelse og 30-dages MACE-hastighed. Hvert deltagende websted har erfaring med rekruttering af patienter med brystsmerter i tidligere observationsstudier1,4,41,50-52,63,65,66. Hvert sted var i stand til at rekruttere cirka 600 patienter om året i tidligere undersøgelser. For at opnå en samlet stikprøvestørrelse på 6350 patienter vil de ti lokaliteter konservativt kræve 18 måneders rekruttering.