Utveckling av ett nytt verktyg för att förutsäga risker för akutmottagningspatienter Symtom på kranskärlssjukdom

Bakgrund

Bröstsmärtor och symtom på kranskärlssjukdom är en vanlig orsak till uppvisning på akutmottagning <REF>. Den centrala kliniska frågan som tas upp i ED är om dessa patienter har akut hjärtinfarkt (MI), som är associerad med en 30-dagars mortalitetsrisk på 6,1 %2. Därför genomgår patienter som kommer till akutmottagningen med bröstsmärtor och symtom på möjlig hjärtinfarkt vanligtvis omfattande undersökningar, inklusive klinisk utvärdering och testning med elektrokardiogram och troponinmätning av blodhjärtat. Bland patienter som utvärderas i akuten för bröstsmärtor, diagnostiseras upp till 10 % med MI och tas in på sjukhus. Ytterligare 5 % tas in för utredning på grund av oro för instabil angina, ett syndrom med bröstsmärtor eller andra symtom associerade med kritisk koronarstenos som visar en ökning av troponinkoncentrationen3

De återstående 85 % av patienterna, som har haft hjärtinfarkt och andra högriskdiagnoser uteslutna i akuten, har en kortsiktig risk för allvarliga hjärthändelser (MACE: död, hjärtinfarkt eller revaskularisering) på 2,5 % eller mindre1,4 ,5. Nya riktlinjer förstärker att patienter med låg risk för MACE inte behöver genomgå ytterligare tester för att diagnostisera kranskärlssjukdom vid tidpunkten för deras första sjukhusmöte. Men i Kanada remitteras så många som 40 % av dessa patienter till poliklinisk hjärttestning efter ED-utskrivning för att screena för odiagnostiserad kranskärlssjukdom4,6-8. I USA genomgår upp till 70 % av patienterna med låg risk för MACE ytterligare tester, ofta som slutenvårdspatienter 12-14,35. Detta är en ineffektiv användning av vårdens resurser. Detta testmönster med låga värden drivs av beroende av föråldrade riskpoäng som överskattar risken för MACE, eller användning av "magkänsla"-uppskattning av sannolikheten för kranskärlssjukdom före testet, baserat på förekomsten av traditionella riskfaktorer för kranskärlssjukdom.

Vårt mål är att ta fram, och internt validera, ett nytt riskprediktionsverktyg för att exakt förutsäga 30-dagars MACE bland ED-patienter med bröstsmärtor där MI har uteslutits och som övervägs för ED-utskrivning. Detta riskprediktionsverktyg kommer att vägleda rationella, kostnadseffektiva beslut kring vilka patienter som ska hänvisas till ytterligare kardiovaskulära tester efter en grundlig ED-utvärdering för bröstsmärtor. Detta nya riskpoäng kommer att förnya sig jämfört med befintliga riskpoäng genom att integrera högkänsliga troponintestning, som specifikt tar hänsyn till kön och könsrelaterade riskfaktorer, och förekomsten av redan existerande kranskärlssjukdom.

Metoder

Vi kommer att följa brett accepterade metoder för utveckling av riskpoäng42 för att härleda, och internt validera, ett nytt riskpoäng för förutsägelse av 30-dagars MACE bland ED-patienter med bröstsmärtor som har fått MI utesluten, med hjälp av en prospektiv, multicenter observationskohortstudie.

Miljö

Rekrytering kommer att ske på akutmottagningarna på stora akademiska sjukhus över hela Kanada: Foothills Medical Centre, South Health Campus och Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (University and Victoria Campus), London; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook sjukhus, Toronto; Ottawa sjukhus (medborgar- och allmänna campus), Ottawa; Vancouver General och St. Paul's Hospitals, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. Var och en av dessa ED har en årlig folkräkning på över 60 000 patienter, inklusive minst 3 000 patienter som årligen utvärderas för bröstsmärtor. På varandra följande patienter kommer att rekryteras medan forskarpersonal är närvarande på akutmottagningen, från 08:00 till 20:00, 7 dagar i veckan på de flesta platser. Läkare på ED kommer att uppmanas att samla in data oberoende av forskarpersonal under timmar som forskarpersonal inte är närvarande. Berättigade patienter kommer att få sedvanlig vård som tillhandahålls av ED-klinikerna. EKG och laboratorietester kommer att utföras enligt vanlig klinisk praxis.

Denna studie kommer att dra nytta av datainsamlingen och förvaltningsinfrastrukturen för det kanadensiska nödforskningsnätverket (). Detta är Kanadas största ED-forskningsnätverk, bildat för att systematiskt samla in data om patienter som testats för SARS-CoV-2 vid 50 kanadensiska akutmottagningar. CEDRNs har samlat på sig data om över 203 000 patienter som testats för SARS-CoV-2 och dess data har använts för att ta fram riskpoäng för en mängd olika covid-relaterade utfall46-48. CEDRN har en etablerad REDCap datahanteringsplattform och en säker analysmiljö.

Ekonomiskt stöd, Studieregistrering och Etikprövning

Detta projekt stöds av ett projektanslag från Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778).

Protokollet godkändes av University of Calgary Conjoint Health Research Ethics Board (REB-24-0536) med ett undantag från kravet på informerat samtycke. Studien kommer att godkännas med undantag från kravet på samtycke vid alla deltagande institutioner.

Patientpopulation

Vi kommer att registrera vuxna patienter (ålder >25) som presenterar sig för akuten med bröstsmärtor eller symtom som överensstämmer med kranskärlssjukdom, men som inte har en hjärtinfarkt eller en tydlig alternativ diagnos. Vår åldersgräns överensstämmer med tidigare litteratur, vilket visar en mycket låg risk för symtomatisk kranskärlssjukdom under 25 år.

Inklusionskriterier

1. Symtom på bröstsmärtor eller misstänkt hjärtischemi;
2. Ålder 25 eller äldre;
3. Hs-cTn-koncentration under diagnostiska kriterier för hjärtinfarkt, som specificerats i den fjärde universella definitionen av MI49;

Uteslutningskriterier

1. Akuta ischemiska EKG-förändringar (ST-segmentförhöjning eller depression, ny T-vågsinversion, nytt vänster grenblock; Wellens/DeWinter T-vågor);
2. Alternativ diagnos identifierad i akuten (t.ex. lunginflammation, lungemboli, aortadissektion, pankreatit; peri/myokardit);
3. Akut koronarsyndrom eller revaskularisering under de senaste 30 dagarna;
4. Förväntad livslängd < 6 månader per behandlande läkare.

Rekrytering av deltagare Kvalificerade patienter kommer att registreras med ett avstående från samtycke, i enlighet med kanadensiska forskningsetiska riktlinjer <REF TCPS2> för forskning som endast utgör minimal risk för deltagarna, för att begränsa urvalsbias. Datainsamlingsvariabler och utfall

Symtom och kliniska variabler, inklusive sannolikhet före test för symtomatisk kranskärlssjukdom, kommer att registreras av ED-läkare. Datainsamling från läkare kommer att använda flera metoder, beroende på platsspecifika arbetsflöden. Webbplatser kommer att använda en kombination av: 1) Direkt datainmatning i ett REDCap-datainsamlingsverktyg länkat från webbplatsens elektroniska journal eller från QR-koder som publicerats i ED; 2) Standardiserade kliniska dokumentationsmallar som inkluderar alla läkarregistrerade variabler; 3) Blanketter för insamling av pappersdata som ska transkriberas till REDCap av platsforskningspersonal; 4) Personal- eller patientifyllda datainsamlingsformulär verifierade av läkare, med läkare ifyllda specifika fält. Demografi, EKG och laboratorieresultat kommer att registreras på ett ED-datainsamlingsformulär som fylls i vid ED-indexbesöket av lokal forskarpersonal. Demografi för eventuella missade kvalificerade patienter kommer att kvantifieras för att verifiera frånvaron av urvalsbias.

Resultat

Det primära resultatet för prediktionsverktyget kommer att vara incidensen av MACE inom 30 dagar efter index-ED-besöket. MACE definieras som dödlighet av alla orsaker, MI eller revaskularisering (icke-elektiv koronar bypasstransplantation eller perkutant koronarintervention). Sekundära resultat inkluderar individuella MACE-komponenter: dödlighet av alla orsaker, MI och revaskularisering inom 90 dagar efter besöket på index-ED.

Resultaten kommer först att fastställas genom att söka i hälsojournaler och administrativa databaser för deltagande sjukhus. Detta tillvägagångssätt har varit robust i tidigare studier utförda av detta team43,50-55 och kommer att identifiera de flesta resultat eftersom de deltagande platserna är koronarrevaskulariseringscentra för deras geografiska region. Resultat som inträffar utanför de deltagande webbplatserna kommer att fastställas genom att länka till regionala vitalstatistik, Discharge Abstract Database (DAD) och National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) databaser via Canadian Institute of Health Information) algoritmer för identifiering av kardiovaskulära resultat med dessa administrativa datakällor har tidigare validerats och använts i tidigare studier7,8,56. Alla resultat kommer att bedömas centralt av en kommitté bestående av kardiologer och akutläkare.

Dataflöde och hantering

CEDRN:s REDCap-baserade datahanteringsplattform, inrymd i en säker forskningsmiljö på PopDataBC, kommer att användas för datahantering och analys. All data kommer antingen att matas in direkt av läkare eller matas in av deltagande webbplatser i ett elektroniskt fallrapportformulär utvecklat med hjälp av REDCaps elektroniska datafångstplattform.

Efter att datakvalitetssäkring har slutförts inom REDCap-databasen kommer data att överföras till en säker forskningsmiljö inrymd på PopDataBC. Denna säkra forskningsmiljö kommer endast att vara tillgänglig för studieanalytiker med en elektronisk åtkomstnyckel och kommer att användas som analysplattform.

Inga deltagaridentifierare kommer att överföras till REDCap-databasen. Varje webbplats kommer att behålla en masterstudielista som innehåller deltagarens unika studie-ID och provinsiella hälsonummer för koppling.

Platser kommer att överföra denna masterlista till CEDRN Provincial koordinerande plats (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Detta kommer sedan att skickas säkert till CIHI för länkning till administrativa datauppsättningar. CIHI kommer sedan att på ett säkert sätt överföra avidentifierade resultatdata (som endast innehåller deltagarens unika studie-ID) till den säkra forskningsmiljön PopDataBC.

3.6 Analys: Härledning av prediktionsregel och intern validering

Beskrivande statistik (medelvärden, standardavvikelse, frekvens och/eller procent) kommer att användas för att sammanfatta patienternas demografiska och kliniska egenskaper. Patienternas demografiska och kliniska egenskaper kommer att användas för att förutsäga patienters sannolikhet att ha 30 dagars MACE.

För kontinuerliga prediktorer kommer begränsade kubiska splines och lössfunktioner att användas för att bedöma den mest lämpliga funktionella formen av sambandet mellan varje kontinuerlig variabel och MACE-utfallet. Hs-cTn kommer att modelleras på olika sätt (t.ex. absolut värde, multipler av kvantifieringsgräns, andel av 99:e percentilen snarare än absolut koncentration, absolut/relativ förändring från baslinjen). Teammedlemmar har tidigare utvecklat analytiska metoder som kan kombinera olika hs-cTn-analyser för att utveckla ett prognostiskt verktyg57. Associationen av varje funktionell form av troponinvariabel med det kvantifierade resultatet och den troponinvariabel som har den starkaste associationen med resultatet kommer att inkluderas i den multivariabla modellen. För att förhindra överanpassning på grund av ett stort antal kandidatvariabler, och för att utveckla ett användarvänligt riskpoäng som enkelt kan användas vid sängkanten, kan vissa variabler kombineras till sammansatta prediktorer. Till exempel, snarare än att inkludera alla kranskärlsriskfaktorer i en modell, kommer vi att skapa en sammansatt kategorisk variabel som indikerar närvaron av tre eller flera koronarriskfaktorer i motsats till att inkludera varje enskild riskfaktor i modellen. Istället för att inkludera alla granulära symptomvariabler kan vi skapa en sammansatt variabel för "klassiska anginasymtom". Dessa kommer att skapas med experter från läkare för att säkerställa känslighet och användbarhet för slutanvändarna.

MACE-riskprediktionsmodellen kommer att utvecklas med hjälp av en logistisk regressionsmodell som inkluderar patienters demografiska och kliniska egenskaper som kandidatprediktorer. Aktuella bevis tyder på att regressionsmodeller har jämförbar prediktiv noggrannhet med maskininlärningsalgoritmer för riskprediktion58,59. För att passa den mest sparsamma uppsättningen av prediktorer som maximerar modellens prediktiva noggrannhet kommer LASSO-metoden att användas. LASSO är en bestraffad uppskattningsteknik som samtidigt uppnår variabelt urval och koefficientkrympning för att mildra övermontering60. Genom denna urvals- och krympningsprocess kan LASSO också effektivt hantera kollinearitet. Interaktioner mellan kön och andra prediktorvariabler kommer att kvantifieras och, om så anges, kommer könsspecifika modeller att skapas.

Modellens diskriminerande prestanda kommer att utvärderas med hjälp av sensitivitet, specificitet, arean under mottagarens funktionskarakteristikkurva (AUC) och F1-poäng. För att ta hänsyn till obalansen i datamängden kommer klassificeringen av varje individ baserat på logistisk regression att viktas med hjälp av inversen av förhållandet mellan storleken på "Händelse" och "Ingen händelse"-gruppen som straff för felaktig klassificering av varje individ. Till exempel kommer kostnaden för att felklassificera en patient med hög risk för MACE på 30 dagar att vara högre än kostnaden för att felklassificera en individ med liten risk för MACE. Modellens kalibreringsprestanda kommer att härledas med hjälp av Brier-resultat och grafiskt. I det senare kommer vi grafiskt att jämföra förutsagd och observerad andel av utfallet över deciler av modellförutsagda sannolikheter.

För att internt validera 30-dagars MACE-riskmodellen kommer upprepad 10-faldig korsvalidering att användas. Detta kommer att göras genom att slumpmässigt dela upp data i förhållandet 9:1, omskola modellen i den nio tiondel av data och uppskatta noggrannheten i en tiondel. Denna process kommer att upprepas 10 gånger. Den slutliga noggrannheten av modellen erhålls som genomsnittliga diskriminerings- och kalibreringsmått (AUC, sensitivitet, specificitet, F1-poäng, Brier-poäng). Vi kommer att externt validera den tränade modellen i en tidsmässigt och geografiskt distinkt kohort av kvalificerade patienter i en framtida studie.

En heltalsbaserad riskpoäng kommer att skapas från prediktionsmodellen genom att generera regressionskoefficientbaserade poängpoäng61,62. Detta kommer att förenkla uppskattningen av patientens risk genom att tilldela heltalsvärden till varje nivå av varje prediktor, vilket gör att läkare enkelt kan uppskatta risken genom att summera heltal. Diskrimineringen och kalibreringen av den heltalsbaserade poängen kommer att utvärderas enligt ovan, och sensitivitet och specificitet vid olika poänggränser kommer att kvantifieras.

Vi kommer att jämföra prestandan för den nya riskpoängen (känslighet, specificitet, andel patienter som klassificeras som lågrisk) med befintliga riskpoäng med hjälp av nettoomklassificeringsindex och beslutskurvaanalyser. Vi kommer att jämföra observerade remissmönster för läkare med förväntade remissmönster baserat på heltalsbaserad riskpoäng. Vi kommer också att genomföra känslighetsanalyser som stratifierar platser efter poliklinisk testfrekvens för att identifiera eventuella skillnader i resultatfrekvenser som kan tillskrivas testmönster och kommer att genomföra sekundära analyser för att validera riskpoängen i prover från platser med hög respektive låg referensfrekvens. Alla analyser kommer att utföras med programvaran Python (version 2.7, tillgänglig på www.python.org) och R (R-project.org). PopDataBC integrerar RStudio för analys i sin säkra forskningsmiljö.

3.7 Provstorlek och precision

Aktuella riskpoäng, när de används i samband med hs-cTn-testning, har en specificitet som inte är bättre än 60 %29. Vårt mål är att utveckla en poäng med en specificitet på 70 %. Denna analys är utformad för att maximera specificiteten samtidigt som en fast känslighet bibehålls. Vi föreslår en målkänslighet på 98,5 % för en dikotomiserad poäng, eftersom detta är standarden till vilken andra riskpoäng har utvecklats24,26 och approximerar akutläkares dokumenterade risktolerans på 1-2 % för missade hjärthändelser64. Data från en studie med 1184 patienter från vår ledande plats50,51 tyder på att 30-dagars MACE-risken bland patienter med hjärtinfarkt som utesluts vid användning av högkänsligt troponin är cirka 2,5 %. Vi kommer konservativt att uppskatta 30-dagars MACE-risken i vår kohort till 2 % för beräkning av urvalsstorlek, vilket kommer att kräva en stor kohort för att säkerställa acceptabel precision kring vår målkänslighet. Ett urval av 6350 patienter, med 127 händelser, skulle ge en acceptabel precision kring en målkänslighet på 98,5 % för en dikotomiserad riskpoäng. Studien kommer att övermannas för specificitet, med utmärkt precision kring en rad specificitetspunktuppskattningar. Appendix 3 beskriver precision kring olika kombinationer av känslighet och specificitet med olika permutationer av provstorlek och 30-dagars MACE-hastighet. Varje deltagande webbplats har erfarenhet av att rekrytera patienter med bröstsmärtor i tidigare observationsstudier1,4,41,50-52,63,65,66. Varje plats kunde rekrytera cirka 600 patienter per år i tidigare studier. För att uppnå en total provstorlek på 6350 patienter kommer de tio platserna att kräva konservativt 18 månaders rekrytering.