Desarrollo de una nueva herramienta de predicción de riesgos para pacientes del departamento de emergencias con síntomas de enfermedad de las arterias coronarias

Fondo

El dolor torácico y los síntomas de enfermedad de las arterias coronarias son una causa común de presentación en un departamento de emergencias <REF>. La pregunta clínica clave que se aborda en el servicio de urgencias es si estos pacientes tienen un infarto agudo de miocardio (IM), lo que se asocia con un riesgo de mortalidad a 30 días del 6,1%2. Por lo tanto, los pacientes que acuden al servicio de urgencias con dolor torácico y síntomas de posible IM suelen someterse a investigaciones exhaustivas, que incluyen evaluación clínica y pruebas con electrocardiogramas y medición de troponina cardíaca en sangre. Entre los pacientes evaluados en el servicio de urgencias por dolor torácico, hasta el 10% son diagnosticados con IM y ingresados ​​en el hospital. Otro 5% es admitido para investigaciones por preocupación por angina inestable, un síndrome de dolor torácico u otros síntomas asociados con estenosis coronaria crítica que sí manifiesta un aumento en la concentración de troponina3

El 85% restante de los pacientes, a quienes se les ha descartado un IM y otros diagnósticos de alto riesgo en el servicio de urgencias, tienen un riesgo a corto plazo de sufrir eventos cardíacos adversos mayores (MACE: muerte, IM o revascularización) del 2,5% o menos1,4 ,5. Las pautas recientes refuerzan que los pacientes con bajo riesgo de MACE no necesitan someterse a pruebas adicionales para diagnosticar la enfermedad coronaria en el momento de su visita hospitalaria inicial. Sin embargo, en Canadá, hasta el 40% de estos pacientes son remitidos para pruebas cardíacas ambulatorias después del alta del servicio de urgencias para detectar enfermedades coronarias no diagnosticadas4,6-8. En los Estados Unidos, hasta el 70% de los pacientes con bajo riesgo de MACE se someten a pruebas adicionales, a menudo como pacientes hospitalizados 12-14,35. Se trata de un uso ineficaz de los recursos sanitarios. Este patrón de prueba de bajo valor está impulsado por la dependencia de puntuaciones de riesgo obsoletas que sobreestiman el riesgo de MACE, o el uso de una estimación "instintiva" de la probabilidad de enfermedad coronaria previa a la prueba, basada en la presencia de factores de riesgo de enfermedad coronaria tradicionales.

Nuestro objetivo es derivar y validar internamente una nueva herramienta de predicción de riesgos para predecir con precisión MACE a 30 días entre pacientes del servicio de urgencias con dolor torácico en quienes se ha descartado un infarto de miocardio y se está considerando para el alta del servicio de urgencias. Esta herramienta de predicción de riesgos guiará decisiones racionales y rentables sobre qué pacientes deben ser remitidos para pruebas cardiovasculares adicionales después de una evaluación exhaustiva del dolor en el pecho en el servicio de urgencias. Esta nueva puntuación de riesgo será innovadora en comparación con las puntuaciones de riesgo existentes al integrar pruebas de troponina de alta sensibilidad, que tienen en cuenta específicamente el sexo y los factores de riesgo relacionados con el sexo, y la presencia de enfermedad arterial coronaria preexistente.

Métodos

Seguiremos métodos ampliamente aceptados para el desarrollo de puntuaciones de riesgo42 para derivar y validar internamente una nueva puntuación de riesgo para la predicción de MACE de 30 días entre pacientes de urgencias con dolor en el pecho a los que se les ha descartado un IM, mediante un estudio de cohorte observacional multicéntrico prospectivo.

Configuración

La contratación se llevará a cabo en los servicios de urgencias de grandes hospitales académicos de todo Canadá: Foothills Medical Center, South Health Campus y Rockyview General Hospital, Calgary; Centro de Ciencias de la Salud de Londres (Campus Universitario y Victoria), Londres; Centro de Ciencias de la Salud de Kingston, Kingston; Salud del Sinaí, Toronto; Hospital Sunnybrook, Toronto; el Hospital de Ottawa (campus cívico y general), Ottawa; Hospitales General de Vancouver y St. Paul's, Vancouver; Centro de Ciencias de la Salud QEII, Halifax. Cada uno de estos servicios de urgencias tiene un censo anual de más de 60.000 pacientes, incluidos al menos 3.000 pacientes que se someten a una evaluación del dolor torácico anualmente. Se reclutarán pacientes consecutivos mientras el personal de investigación esté presente en el servicio de urgencias, de 8 a. m. a 8 p. m., los 7 días de la semana en la mayoría de los sitios. Se pedirá a los médicos del servicio de urgencias que recopilen datos independientemente del personal de investigación durante las horas en que el personal de investigación no esté presente. Los pacientes elegibles recibirán la atención habitual brindada por los médicos del servicio de urgencias. Se realizarán ECG y pruebas de laboratorio según la práctica clínica habitual.

Este estudio aprovechará la infraestructura de gestión y recopilación de datos de la Red Canadiense de Investigación de Emergencias (). Esta es la red de investigación de urgencias más grande de Canadá, formada para recopilar sistemáticamente datos sobre pacientes sometidos a pruebas de detección de SARS-CoV-2 en 50 urgencias canadienses. El CEDRN ha acumulado datos sobre más de 203 000 pacientes sometidos a pruebas de detección del SARS-CoV-2 y sus datos se han utilizado para desarrollar puntuaciones de riesgo para una variedad de resultados relacionados con la COVID46-48. CEDRN tiene una plataforma de gestión de datos REDCap establecida y un entorno analítico seguro.

Apoyo financiero, registro de estudios y revisión de ética

Este proyecto cuenta con el apoyo de una subvención de proyecto de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR, PJT-191778).

El protocolo fue aprobado por la Junta Conjunta de Ética en Investigación en Salud de la Universidad de Calgary (REB-24-0536) con una exención del requisito de consentimiento informado. El estudio será aprobado con una exención del requisito de consentimiento en todas las instituciones participantes.

Población de pacientes

Inscribiremos a pacientes adultos (edad>25) que acudan al servicio de urgencias con dolor en el pecho o síntomas compatibles con enfermedad coronaria, pero que no tengan un IM ni un diagnóstico alternativo claro. Nuestro límite de edad es consistente con la literatura anterior, lo que demuestra un riesgo muy bajo de enfermedad coronaria sintomática por debajo de los 25 años.

Criterios de inclusión

1. Síntomas de dolor en el pecho o sospecha de isquemia cardíaca;
2. 25 años o más;
3. Concentración de Hs-cTn por debajo de los criterios de diagnóstico de infarto de miocardio, como se especifica en la Cuarta Definición Universal del MI49;

Criterios de exclusión

1. Cambios isquémicos agudos en el ECG (elevación o depresión del segmento ST, nueva inversión de la onda T, nuevo bloqueo de rama izquierda; ondas T de Wellen/DeWinter);
2. Diagnóstico alternativo identificado en el servicio de urgencias (p. ej. neumonía, embolia pulmonar, disección aórtica, pancreatitis; peri/miocarditis);
3. Síndrome coronario agudo o revascularización en los 30 días anteriores;
4. Esperanza de vida <6 meses por médico tratante.

Reclutamiento de participantes Los pacientes elegibles se inscribirán mediante una renuncia al consentimiento, de conformidad con las pautas canadienses de ética de la investigación <REF TCPS2> para investigaciones que plantean solo un riesgo mínimo para los participantes, para limitar el sesgo de selección. Variables y resultados de la recopilación de datos

Los médicos de urgencias registrarán los síntomas y las variables clínicas, incluida la probabilidad previa a la prueba de enfermedad coronaria sintomática. La recopilación de datos de los médicos empleará varios enfoques, según los flujos de trabajo específicos del sitio. Los sitios utilizarán una combinación de: 1) ingreso directo de datos en una herramienta de recopilación de datos REDCap vinculada desde el registro médico electrónico del sitio o desde códigos QR publicados en el servicio de urgencias; 2) Plantillas de documentación clínica estandarizadas que incluyen todas las variables registradas por el médico; 3) Formularios impresos de recopilación de datos que el personal de investigación del sitio deberá transcribir a REDCap; 4) Formularios de recopilación de datos completados por el personal o el paciente y verificados por médicos, con el llenado por parte del médico de campos específicos. Los resultados demográficos, ECG y de laboratorio se registrarán en un formulario de recopilación de datos del servicio de urgencias completado en la visita inicial al servicio de urgencias por parte del personal de investigación local. Se cuantificarán los datos demográficos de los pacientes elegibles omitidos para verificar la ausencia de sesgo de selección.

Resultados

El resultado principal de la herramienta de predicción será la incidencia de MACE dentro de los 30 días posteriores a la visita índice al servicio de urgencias. MACE se define como mortalidad por todas las causas, IM o revascularización (injerto de derivación coronaria no electivo o intervención coronaria percutánea). Los resultados secundarios incluyen componentes individuales de MACE: mortalidad por todas las causas, IM y revascularización dentro de los 90 días posteriores a la visita inicial al servicio de urgencias.

Los resultados se determinarán primero consultando los registros médicos y las bases de datos administrativas de los hospitales participantes. Este enfoque ha sido sólido en estudios anteriores realizados por este equipo43,50-55 e identificará la mayoría de los resultados ya que los sitios participantes son los centros de revascularización coronaria de su región geográfica. Los resultados que ocurran fuera de los sitios participantes se determinarán mediante enlaces a las estadísticas vitales provinciales, la base de datos de resúmenes de alta (DAD) y las bases de datos del Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria (NACRS) a través del Instituto Canadiense de Información de Salud). Algoritmos de identificación de resultados cardiovasculares que utilizan estas fuentes de datos administrativos. han sido previamente validados y utilizados en estudios previos7,8,56. Todos los resultados serán adjudicados de forma centralizada por un comité compuesto por cardiólogos y médicos de urgencias.

Flujo y gestión de datos.

La plataforma de gestión de datos basada en REDCap de CEDRN, alojada en un entorno de investigación seguro en PopDataBC, se utilizará para la gestión y el análisis de datos. Todos los datos serán ingresados ​​directamente por los médicos o ingresados ​​por los sitios participantes en un formulario electrónico de informe de caso desarrollado utilizando la plataforma de captura electrónica de datos REDCap.

Una vez que se haya completado el control de calidad de los datos dentro de la base de datos REDCap, los datos se transferirán a un entorno de investigación seguro ubicado en PopDataBC. A este entorno de investigación seguro solo podrán acceder los analistas del estudio con una clave de acceso electrónica y se utilizará como plataforma analítica.

No se transferirán identificadores de participantes a la base de datos de REDCap. Cada sitio conservará una lista maestra de estudios que contiene la identificación única del estudio del participante y el número de salud provincial para su vinculación.

Los sitios transferirán esta lista maestra al sitio de coordinación provincial del CEDRN (Hospital General de Vancouver/UBC, Centro Médico Foothills/Universidad de Calgary, Hospital General de Kingston/KGH). Luego se enviará de forma segura a CIHI para vincularlo a conjuntos de datos administrativos. Luego, CIHI transferirá de forma segura datos de resultados no identificados (que contienen solo la identificación única del estudio del participante) al entorno de investigación seguro de PopDataBC.

3.6 Análisis: derivación de reglas de predicción y validación interna

Se utilizarán estadísticas descriptivas (medias, desviación estándar, frecuencia y/o porcentajes) para resumir las características demográficas y clínicas de los pacientes. Las características demográficas y clínicas de los pacientes se utilizarán para predecir la probabilidad de que los pacientes tengan MACE de 30 días.

Para los predictores continuos, se utilizarán splines cúbicos restringidos y funciones de loess para evaluar la forma funcional más apropiada de la relación entre cada variable continua y el resultado MACE. La Hs-cTn se modelará de diferentes maneras (p. ej., valor absoluto, múltiplos del límite de cuantificación, proporción del percentil 99 en lugar de concentración absoluta, cambio absoluto/relativo desde el inicio). Los miembros del equipo han desarrollado previamente enfoques analíticos que pueden combinar diferentes ensayos de hs-cTn para desarrollar una herramienta de pronóstico57. La asociación de cada forma funcional de la variable de troponina con el resultado cuantificado, y la variable de troponina que tenga la asociación más fuerte con el resultado se incluirá en el modelo multivariable. Para evitar el sobreajuste debido a una gran cantidad de variables candidatas y para desarrollar una puntuación de riesgo fácil de usar que pueda usarse fácilmente al lado de la cama, algunas variables se pueden combinar en predictores compuestos. Por ejemplo, en lugar de incluir todos los factores de riesgo coronario en un modelo, crearemos una variable categórica compuesta que indique la presencia de tres o más factores de riesgo coronario en lugar de incluir cada factor de riesgo individual en el modelo. En lugar de incluir todas las variables de síntomas granulares, podemos crear una variable compuesta de "síntomas anginosos clásicos". Estos se crearán con aportaciones de médicos expertos para garantizar la sensibilidad y la utilidad para los usuarios finales.

El modelo de predicción de riesgo MACE se desarrollará utilizando un modelo de regresión logística que incluye las características demográficas y clínicas de los pacientes como predictores candidatos. La evidencia actual sugiere que los modelos de regresión tienen una precisión predictiva comparable a la de los algoritmos de aprendizaje automático para la predicción de riesgos58,59. Para ajustar el conjunto de predictores más parsimonioso que maximice la precisión predictiva del modelo, se utilizará el método LASSO. LASSO es una técnica de estimación penalizada que logra simultáneamente la selección de variables y la reducción de coeficientes para mitigar el sobreajuste60. A través de este proceso de selección y contracción, LASSO también puede manejar eficazmente la colinealidad. Se cuantificarán las interacciones entre el sexo y otras variables predictivas y, si está indicado, se crearán modelos específicos de sexo.

El rendimiento discriminatorio del modelo se evaluará utilizando la sensibilidad, la especificidad, el área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) y la puntuación F1. Para tener en cuenta el desequilibrio en el conjunto de datos, la clasificación de cada individuo basada en la regresión logística se ponderará utilizando la inversa de la relación entre el tamaño del grupo "Evento" y el grupo "Sin evento" como penalización por clasificación errónea de cada individuo. Por ejemplo, el costo de clasificar erróneamente a un paciente con alto riesgo de MACE en 30 días será mayor que el costo de clasificar erróneamente a un individuo con pequeño riesgo de MACE. El rendimiento de la calibración del modelo se derivará mediante la puntuación de Brier y gráficamente. En este último, compararemos gráficamente la proporción predicha y observada del resultado entre deciles de probabilidades predichas por el modelo.

Para validar internamente el modelo de riesgo MACE de 30 días, se utilizará una validación cruzada repetida de 10 veces. Esto se hará dividiendo aleatoriamente los datos en una proporción de 9:1, reentrenando el modelo en la novena décima parte de los datos y estimando la precisión en la décima parte. Este proceso se repetirá 10 veces. La precisión final del modelo se obtiene como las medidas promedio de discriminación y calibración (AUC, sensibilidad, especificidad, puntuación F1, puntuación de Brier). Validaremos externamente el modelo entrenado en una cohorte temporal y geográficamente distinta de pacientes elegibles en un estudio futuro.

Se creará una puntuación de riesgo basada en números enteros a partir del modelo de predicción generando puntuaciones de puntos basadas en coeficientes de regresión61,62. Esto simplificará la estimación del riesgo del paciente al asignar valores enteros a cada nivel de cada predictor, lo que permitirá a los médicos estimar fácilmente el riesgo sumando números enteros. La discriminación y calibración de la puntuación basada en números enteros se evaluarán como se indicó anteriormente y se cuantificarán la sensibilidad y especificidad en diferentes puntos de corte de puntuación.

Compararemos el desempeño de la nueva puntuación de riesgo (sensibilidad, especificidad, proporción de pacientes clasificados como de bajo riesgo) con las puntuaciones de riesgo existentes utilizando índices de reclasificación neta y análisis de curvas de decisión. Compararemos los patrones de derivación de médicos observados con los patrones de derivación esperados según la puntuación de riesgo basada en números enteros. También realizaremos análisis de sensibilidad estratificando los sitios según las tasas de pruebas para pacientes ambulatorios para identificar cualquier diferencia en las tasas de resultados atribuibles a los patrones de prueba y realizaremos análisis secundarios para validar la puntuación de riesgo en muestras de sitios con tasas de referencia altas versus bajas. Todos los análisis se realizarán utilizando el software Python (Versión 2.7, disponible en www.python.org) y R (R-project.org). PopDataBC integra RStudio para análisis dentro de su entorno de investigación seguro.

3.7 Tamaño de la muestra y precisión

Las puntuaciones de riesgo actuales, cuando se utilizan junto con la prueba hs-cTn, tienen una especificidad no mejor que el 60%29. Nuestro objetivo es desarrollar una puntuación con una especificidad del 70%. Este análisis está diseñado para maximizar la especificidad manteniendo una sensibilidad fija. Proponemos una sensibilidad objetivo del 98,5% para una puntuación dicotomizada, ya que este es el estándar según el cual se han desarrollado otras puntuaciones de riesgo24,26 y se aproxima a la tolerancia al riesgo documentada por los médicos de urgencias del 1-2% para eventos cardíacos omitidos64. Los datos de un estudio de 1184 pacientes de nuestro sitio principal50,51 sugieren que el riesgo de MACE a 30 días entre pacientes con IM descartado usando troponina de alta sensibilidad es aproximadamente del 2,5%. Estimaremos de manera conservadora el riesgo MACE a 30 días en nuestra cohorte en 2% para calcular el tamaño de la muestra, lo que requerirá una cohorte grande para garantizar una precisión aceptable en torno a nuestra sensibilidad objetivo. Una muestra de 6.350 pacientes, con 127 eventos, daría una precisión aceptable en torno a una sensibilidad objetivo del 98,5% para una puntuación de riesgo dicotomizada. El estudio estará dominado por su especificidad, con una precisión excelente en torno a un rango de estimaciones puntuales de especificidad. El Apéndice 3 detalla la precisión en torno a varias combinaciones de sensibilidad y especificidad con diferentes permutaciones de tamaño de muestra y tasa MACE de 30 días. Cada sitio participante tiene experiencia en el reclutamiento de pacientes con dolor torácico en estudios observacionales previos1,4,41,50-52,63,65,66. Cada sitio pudo reclutar aproximadamente 600 pacientes por año en estudios anteriores. Para lograr un tamaño de muestra total de 6350 pacientes, los diez sitios requerirán, de manera conservadora, 18 meses de reclutamiento.